[发明专利]一种含有塞来昔布的固体药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及采用优选的液态溶剂与低水溶性药物塞来昔布的药物组合物。更具体地涉及其中塞来昔布主要以固体形式存在的该类组合物，并且能明显改善药物组合物中塞来昔布的溶出，以及制备该类组合物的方法。 

发明背景 

化合物塞来昔布具有如下的化学结构： 

该化合物在水中几乎不溶解，其在药物制剂中的用量为50～400mg。辉瑞公司上市的CELEBREX^TM规格包括50mg、100mg、200mg、400mg。考虑到塞来昔布在水中几乎不溶的特性，如何将如此多的塞来昔布从药物中释放出来就是其中至关重要的技术门槛。除此之外，该物质还具有其它一些明显的性质特点，如其粘结性、低堆密度和低压缩性等，这些都决定了粉末状的塞来昔布很难有好的流动性，相对于一般的物质其粉碎的难度也较高。 

专利CN1154490、CN1299683都公开了一种组合物，其主要表现在10mg到1000mg塞来昔布与辅料的混合物，其中塞来昔布粒径必须是D₉₀≤200μm。这个方案中水溶解性低的药物塞来昔布是通过控制其粒径的方式，使原料呈尽可能的小粒子状态以达到顺利溶出的效果。事实上，按此工艺生产的胶囊剂，溶出度的改善是有限的，并且由于对塞来昔布微粒化的较高要求也增加了工艺的复杂性。在实际的操作过程中发现，塞来昔布具有较高的韧性及一定的粘结性，刚性不好，这使得其粉碎有较大的困难，不利于产业化。 

专利CN1230167提到将药物制剂中的原料(塞来昔布)，分成两部分，第一部分药物为溶解于溶剂内的溶液形式，或为D₅₀＜5μm的微粒，第二部分为D₉₀≥25μm的粒子形式存在，做成缓控释制剂，其中第一部分溶解药物用的溶剂为聚乙二醇。显然，这个技术方案，以溶液态塞来昔布或小粒径(D₅₀＜5μm)作为较快释放药物的组分，而D₉₀≥25μm这个方案是用来延缓药物释放的，并以此两组份来达到控制释放速度的目的。 

专利CN100335136公开了一种口服药物组合物。该药物组合物由塞来昔布，二醇或二醇醚(包括聚乙二醇)，羟丙甲基纤维素纤维素组成。其中塞来昔布相当大部分溶解于聚乙二醇中，剩下部分在药物溶液中悬浮。该技术方案的目的是防止药物溶出后的析出。该技术中，聚乙二醇用量要求很高，而以液体或半固体状态形式灌装硬胶囊存在很大的工业化困难，比如硬胶囊密封不严的液体渗出，高粘性液体或半固体小装量灌装不准，甚至于难以灌装等等。 

包括以上这些技术方案在内的诸多提供塞来昔布口服固体药物相关技术方案中，均存在很明显的弊端。比如要将难以细粉的塞来昔布进行细粉，或将塞来昔布溶解、将塞来昔布悬浮在液体当中。在实际的研究过程中，我们意外地发现，根本不用将塞来昔布进行刻意细粉化，只需要添加相对很少量的特定液态溶剂就能达到比现有技术更好的制剂效果。 

发明内容

本发明涉及一种塞来昔布固体组合物，其中添加了少量的液态溶剂，该液态溶剂可以促进塞来昔布在溶出环境中的溶出。在组合物中，塞来昔布以固体的表现形式存在。组合物可以制备成固体颗粒，也可以方便地应用于填充胶囊或压片。 

本发明涉及一种含有塞来昔布的固体药物组合物，其还包含液态溶剂和其它可用于药用的辅料成分，其中所述液态溶剂为所述塞来昔布及辅料成分所吸附，组合物呈现固体形态。 

在本发明的含有塞来昔布的固体药物组合物中，其中所述液态溶剂为液态聚乙二醇或这些液态聚乙二醇的混合物，或者固态聚乙二醇与液态聚乙二醇在混合后呈液体状态的混合物。 

在本发明的含有塞来昔布的固体药物组合物中，其中所述液态聚乙二 醇为分子量小于或等于600的聚乙二醇。 

在本发明的含有塞来昔布的固体药物组合物中，其中所述液态聚乙二醇为聚乙二醇100、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600。 

在本发明的含有塞来昔布的固体药物组合物中，其中所述液态聚乙二醇为聚乙二醇200。 

在本发明的含有塞来昔布的固体药物组合物中，其中所述固态聚乙二醇为分子量大于或等于1000的聚乙二醇。 

在本发明的含有塞来昔布的固体药物组合物中，其中所述塞来昔布的粒径为D₉₀大于200μm。 

在本发明的含有塞来昔布的固体药物组合物中，其中所述液态溶剂在组合物中的用量范围为1重量％～20重量％。