[发明专利]替加环素的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及(4S，4aS，5aR，12aS)-4，7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺的新晶型，及其制备方法。

背景技术

替加环素是Wyeth公司开发的新一代四环素类药物，有多篇晶型专利，主要由Wyeth、Teva和Sandoz AG三家公司申请，有十多种晶型被保护，其中Wyeth公司的专利CN101248038保护了I～V型五种晶型。

但是，现有文献中公开的晶型存在溶解性、引湿性、稳定性均表现不佳的问题，不适于药物的制备。

发明内容

本发明的目的在于提供结构为式(1)的替加环素的新晶型。

其中，

式(1)化合物为晶型A：

其在衍射角2θ为(a)9.4°、(b)9.6°、(c)17.7°、(d)21.4°处显示X-射线衍射峰。

其在衍射角2θ为(a)9.4°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为99；在衍射角2θ为(b)9.6°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为71；在衍射角2θ为(c)17.7°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为49；在衍射角2θ为c)21.4°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为62。

其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为45以上的X-射线衍射谱线(谱线强度在括号内给出)：9.4°(99)、9.6°(71)、17.7°(49)、21.4°(62)。

其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为30或以上的X-射线衍射谱线(谱线强度在括号内给出)：9.4°(99)、9.6°(71)、12.0°(45)、12.4°(45)、17.7°(49)、18.0°(38)、20.0°(35)、21.4°(62)。优选的，在晶型A的X-射线衍射图中每个峰的相对峰强度不偏离上述对应峰相对峰强度的20％以上。

其以有关物质在99.5％以上的形式存在。

我们重点研究了该晶型的溶解性、引湿性、稳定性等，与现有技术公开的晶型进行了比较，结果显示，晶型A性质稳定，可重复性好，适合药物开发。

附图说明

图1是式1化合物替加环素晶型A的X-射线衍射图。

具体实施方式

下面将借助附图和实施例来具体阐述本发明的内容，但并不意味着本发明只包含如下内容。

实施例1使用乙二醇二甲醚制备替加环素的晶型A

把替加环素粗品(145.0g)加到乙二醇二甲醚(2.9L)中，室温(20～30℃)搅拌0.5小时，基本溶清。过滤，向滤液中缓慢加入正庚烷(5.8L)，搅拌析晶0.5小时，再补加正庚烷(8.7L)，继续搅拌析晶0.5小时。过滤，抽干，所得固体用正庚烷打浆洗涤(6.5L×2次)，每次60min，过滤，抽干，60℃真空(油泵)干燥过夜，得黄色固体：103.0g。

X-射线衍射图中，衍射角2θ为(a)9.4°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为99；A晶型的特征在于在衍射角2θ为9.4°(99)、9.6°、12.0(45)、12.4(45)、(71)、(c)17.7°(49)、18.0(38)、20.0(35)、21.4°(62)处所具有的衍射。

实验1稳定性实验

结论：本发明所提供的晶型稳定性良好。