[发明专利]一种头孢西丁的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种头孢西丁的制备方法，属于药物化学合成技术领域。

背景技术

头孢西丁钠(Cefoxitin Sodium)，化学名为：(6R，7S)-3-氨基甲酰基氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-7β-[2-(2-噻吩基)乙酰胺基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠，是由美国Merck公司研制的半合成头霉素类抗生素，属于第二代头孢类抗生素。头孢西丁钠对革兰阴性菌有较强的抗菌作用，抗菌谱包括大肠杆菌、肺炎杆菌、吲哚阳性的变形杆菌和沙雷氏菌、克雷白杆菌、流感杆菌、沙门菌、志贺菌等。对葡萄球菌和多种链球菌也有较好作用。临床上主要用于上述敏感菌所致的呼吸道感染、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、败血症以及骨、关节、皮肤和软组织等感染。

随着β-内酰胺类抗生素的广泛应用甚至滥用，刺激了细菌产生β-内酰胺酶的能力，从而导致耐药性问题日趋严重。由于头孢西丁钠7α位的甲氧基存在，使其对β-内酰胺酶相对一般的头孢菌素具有相对较强的抵抗性，这一点也是头霉素类抗生素的共性。

头孢西丁酸，也称头孢西丁，是头孢西丁钠的自由酸形式，其化学结构如下：

目前公开文献报道头孢西丁的合成路线有很多，但实现工业化生产都存在一定的问题。例如：

1)美国专利文献US 4297488：以头霉素C为原料，通过酰基交换反应引入噻吩乙酰基，然后经过脱保护基反应得到头孢西丁，该方法虽然路线简单，但是原料头霉素C发酵水平低，难以如头孢菌素C一样实现工业化生产，使得该路线成本过高。实际上目前市场上唯一工业化的头霉素母核只有7-MAC，全称为7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯。

2)WO2004083217：以头孢噻吩为原料，经甲氧化、水解和氨甲酰化而得到头孢西丁。该方法实用性强，是目前生产头孢西丁的首选方法。

3)欧洲专利文献EP 1748049：公布了以头孢噻吩为起始原料，一步制得头孢西丁的方法。该工艺除了最后一步结晶外，中间没有结晶纯化步骤，产品杂质基本无法控制，几乎不可能达到各国药典的质量标准。

4)中国专利文献CN101007812：以7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸为原料，经过酰化、水解、氨甲酰化反应得到产品。该文献中所述的“7-MAC”实际上是公认的7-MAC的自由酸形式，只能由7-MAC水解得到，意味着4位羧基必需先保护后脱保护，总体收率不占优势。

5)中国专利CN 101613361：以去乙酰7ACA为原料，经酰化、氨甲酰化，最后上甲氧基得到头孢西丁。该方法中去乙酰基头孢噻吩以酸的形式分离，pH过低，结晶时会部分形成头孢噻吩内酯，影响质量和收率。并且下一步与CSI反应时，在酸性和无水条件下形成头孢噻吩内酯的副反应更加严重，产品质量和收率难以保障。下面是该副反应的反应式：

现有经报道的文献都存在原料或工艺条件不适合放大生产，或者，产品质量和收率竞争力不足的问题。

发明内容

本发明针对现有工艺的不足，提供一种头孢西丁的制备方法。

术语解释：

半苄星盐：即该化合物为两分子的去乙酰基头孢噻吩酸与一分子的苄星(即N，N’-二苄基乙二胺)所组成；

DBED：N，N’-二苄基乙二胺二醋酸盐的缩写，又称苄星二醋酸盐、醋酸苄星；

CSI：氯磺酰异氰酸酯的缩写；

本发明的技术方案如下：

一种头孢西丁的制备方法，合成路线如下：

式中，M⁺为Na⁺或Et₃NH⁺；

包括如下步骤：

(1)向式(IV)结构的化合物水溶液中，加入有机溶剂A，控温10℃～50℃加入N，N’-二苄基乙二胺二醋酸盐(DBED)或N，N’-二苄基乙二胺二醋酸盐的水溶液，中间体式(III)结构的化合物析出，降温至0～10℃，过滤取沉淀，得到中间体式(III)结构的化合物；

有机溶剂A为：二氯甲烷、氯仿之一或任意比的组合；