[发明专利]一种盐酸倍他司汀脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

 本发明涉及一种盐酸倍他司汀脂质体及其制备方法，属于药物制剂及其制备方法技术领域。

背景技术

盐酸倍他司汀对脑血管、心血管，特别是对椎底动脉系统有较明显的扩张作用，能增加心、脑及周围循环血流量，改善血循环，并降低全身血压，此外能增加耳蜗和前底血流量，从而消除内耳性眩晕，耳鸣和耳闭感，还能增加毛细血管通透性，促进细胞外液的吸收，消除淋巴内水肿；能对抗儿茶酚胺的缩血管作用及降低动脉压，并有抑制血浆凝固及 ADP诱导的血小板凝集作用，能延长大白鼠体外血栓形成时间，还有轻微的利尿作用。同时普通剂型的盐酸倍他司汀存在一些不良反应如，偶有口干、胃部不适、心悸、皮肤瘙痒等，个别病例偶有恶心、头晕、头胀、出汗等。

脂质体具有类似生物膜的双分子层结构，与细胞膜有高度的亲和性。通过控制脂质体的粒径将药物输送到特定的靶部位，可提高治疗效果，降低药物的副作用。脂质体是近年来受人们关注的靶向制剂，自60年代Rachanan等人首先将脂质体作为载体应用起，不断有新的脂质体制剂问世，如脂质体公司（TLC）的阿霉素脂质体、顺铂脂质体。现在已有2个抗癌药物和3个抗真菌药物的脂质体制剂得到批准，其他尚有十多种药物的脂质体制剂进入到临床试验阶段。多年来，对脂质体在进一步提高药物疗效，降低毒性，提高稳定性等方面做了不少工作，并取得了显著进展。

植物甾醇与磷脂含量之比是与生物膜流动性有关的一个重要结构因素，植物甾醇/磷脂的比值与膜的流动性呈反变关系，并影响膜脂相变温度。并且植物甾醇分子侧链上都有一个亚乙基具有较强的抗氧化效应，阻断了脂肪酸链的氧化反应。现已有以植物甾醇为主成分的临床药物用于动脉粥样硬化、高血脂症、冠状动脉硬化性心脏病、胸闷、心悸等心血管障碍的防治。

发明内容

本发明涉及一种盐酸倍他司汀脂质体的制备方法，同时指出了盐酸倍他司汀脂质体在药效学上的特点。

本发明公开的一种盐酸倍他司汀脂质体，其特征在于：包括盐酸倍他司汀与脂质体制剂，其中，盐酸倍他司汀5～30mg/mL；脂质体制剂中包括卵磷脂、植物甾醇两种脂质成分，其中，卵磷脂与植物甾醇的质量比为3：1～8：1，盐酸倍他司汀与总脂质成分的质量比为1：1～1：15。

本发明所述的盐酸倍他司汀脂质体的制备方法，其特征在于，步骤如下：

（1）按质量比3：1～8：1称取卵磷脂、植物甾醇，然后将两者用20～30mL二氯甲烷溶解，完全溶解后，减压蒸发至薄膜形成；

（2）将40～80mL乙醚倾入脂质膜中，是薄膜完全溶于乙醚中；

（3）配制含有盐酸倍他司汀5～30mg/mL的磷酸盐缓冲液，其pH为5.7～8.0；

（4）将（2）（3）所述溶液混合均匀，超声15～30分钟；

（5）超声后的混合溶液，置旋转蒸发仪上减压蒸发至全部有机试剂蒸发；

（6）将上述制得的混悬液通过高压均质机，压力为500～1000bar，然后通过脂质体挤出仪（滤膜孔径在0.2μm～10μm之间），即得盐酸倍他司汀脂质体。

所述步骤（3）配制含有盐酸倍他司汀5～30mg/mL的PBS缓冲液，其pH为5.7～8.0。

所述步骤（6）将上述制得的混悬液通过高压均质机，压力为500～1000bar，然后通过脂质体挤出仪（滤膜孔径在0.2μm～10μm之间），即得盐酸倍他司汀脂质体，粒径在0.2μm～10μm之间。

所述的盐酸倍他司汀脂质体，其特征在于：可制备成含有盐酸倍他司汀脂质体的片剂、胶囊、口服液、注射液。

本发明的盐酸倍他司汀脂质体平均粒径在0.2μm～10μm，盐酸倍他司汀的浓度为5～30mg/mL，脂质体可是中性的，也可以带正电荷或负电荷；包封率为50%～90%，pH值在5.8～8.0，外观为乳白色混悬液。

本发明用植物甾醇取代胆固醇来制备盐酸倍他司汀脂质体。植物甾醇性质与胆固醇类似，可以预防心血管疾病，临床也已经有研究，但从未应用于脂质体制备工艺中。说明书中主要对比了植物甾醇和胆固醇分别制备脂质体到达大鼠脑部药物有效含量的差异，来说明植物甾醇更加适合制备盐酸倍他司汀脂质体。