[发明专利]载有抗肿瘤药物的可生物降解超分子水凝胶及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物降解超分子水凝胶领域，涉及载有抗肿瘤药物的生物降解超分子水凝胶及其制备方法。 

背景技术

超分子水凝胶是一类通过分子间弱的相互作用力，包括范德华力、氢键、堆砌作用等几种形式，自组装形成的水凝胶。它具有高吸水和高保水性，形成条件温和、无需采用化学交联剂、引发剂或高温等特性，因此，在药物/基因控释、组织工程等生物医用材料领域具有巨大的应用前景。生物降解性是衡量水凝胶作为药物载体的一个重要性能指标。可生物降解的水凝胶在体内能逐步降解为小分子物质，较快地排出体外，不会长时间存留体内导致不良反应。同时，水凝胶药物载体的生物降解性也是控制药物释放速率的一种有效手段，药物随着材料的降解，缓慢而持续地释放出来。 

公开号为CN102247602A的专利申请报道了一种超分子水凝胶双重药物载体及其制备方法，该方法利用聚乙二醇单甲醚与疏水药物键合得到聚合物前药，进一步与亲水药物和α-环糊精溶液混合得到双重载药的超分子水凝胶。所述药物载体及其制备方法存在以下不足：1)凝胶降解缓慢，由于客体分子疏水药物修饰的聚乙二醇单甲醚分子量较大(2000～10000)，体内降解缓慢，导致凝胶降解缓慢，增加肾脏排泄负担；2)疏水药物采用化学键合方式载药(前药)，存在药物释放慢和累计释放量少(累计释放百分率＜80％)的问题，在疾病治疗时，要达到治疗浓度，则需要给予大剂量药物，势必增加患者安全隐患，因而所述载药方式不适宜负载毒副作用大的药物，如抗肿瘤药物；3)凝胶形成困难，客体分子疏水药物修饰聚乙二醇单甲醚通过主客体作用穿入主体分子环糊精的空腔中，形成内包复合物，进而形成超分子水凝胶，由于客体分子疏水药物修饰的聚乙二醇单甲醚为直链结构，与梳状结构、支化结构相比，主体分子环糊精分子间更容易产生强的结晶作用力，使内包复合物以沉淀的形式析出，因而需要严格控制主客体分子质量比、温度、搅拌速度、时间等多种因素，才能获得超分子水凝胶。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种载有抗肿瘤药物的可生物降解超分子水凝胶及其制备方法，所述方法工艺简单、环保，易于形成凝胶，所述载药超分子水凝胶不仅具有良好的生物相容性和生物可降解性，而且能防止所载药物在短期内快速释放和长期缓慢释放，宜于载抗肿瘤药物。 

本发明所述载有抗肿瘤药物的可生物降解超分子水凝胶的制备方法，工艺步骤如下： 

(1)改性可生物降解聚合物的制备 

原料包括可生物降解聚合物、水溶性聚合物和缩合剂，所述可生物降解聚合物功能侧基中的羧基、水溶性聚合物、缩合剂的摩尔比为30∶5∶6～1∶2∶4； 

在常压、-20℃～50℃下将可生物降解聚合物和水溶性聚合物分散在第一溶剂中，然后加入缩合剂，保持前述温度并在搅拌下反应1～36h，反应时间届满后，将反应液过滤，对所得滤液进行浓缩，将所得浓缩液加入第二溶剂中沉淀后过滤，将所得滤饼用第三溶剂洗涤以去除原料及副产物，将洗涤后的滤饼真空干燥，即得改性可生物降解聚合物； 

所述第一溶剂的用量以混合液中可生物降解聚合物的浓度为1～50g/L为限； 

(2)可生物降解超分子水凝胶的制备及抗肿瘤药物的负载 

原料包括步骤(1)制备的改性可生物降解聚合物、抗肿瘤药物和环糊精，所述改性可生物降解聚合物、抗肿瘤药物、环糊精的质量比为99∶1∶900～2∶1∶2； 

将改性可生物降解聚合物与抗肿瘤药物分散在去离子水或蒸馏水中，然后将环糊精配制成水溶液滴加到上述溶液中，在常压、室温下超声反应5～50min，超声反应时间届满后，在常压、0～25℃下静置1～20h，即得载有抗肿瘤药物的可生物降解超分子水凝胶； 

所述去离子水或蒸馏水的用量以混合液中改性可生物降解聚合物与抗肿瘤药物的浓度之和达到10～500g/L为限；所述环糊精水溶液中，环糊精的浓度为60～250g/L。 

上述方法中，所述可生物降解聚合物为聚(α-苹果酸)、聚(β-苹果酸)、聚(α，β-苹果酸)、聚天冬氨酸中的一种。 

上述方法中，所述水溶性聚合物为单甲基化聚乙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物、单甲基化聚氧化乙烯、聚氧化乙烯、聚氧化乙烯-聚丙二醇-聚氧化乙烯共聚物中的一种。 

上述方法中，所述可生物降解聚合物的分子量为1000～3000，所述水溶性聚合物的分子量为500-2000。 

上述方法中，所述缩合剂为环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐中的一种。