[发明专利]多价氮杂糖衍生物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明主要涉及氮杂糖衍生物，尤其涉及(3S，4R，5S)-3，4，5-三羟基-1-辛基-哌啶-2-酮与多价母核连接形成的多种多价衍生物及其合成方法，属于生物医药领域。 

背景技术

糖鞘酯是细胞膜的重要组成成分，其在溶酶体的降解过程涉及到超过50种水解酶和多种蛋白因子。降解途径中的任何一个蛋白或者蛋白因子的缺陷都将导致糖鞘酯降解受阻，使底物蓄积在溶酶体中，导致溶酶体蓄积病。溶酶体蓄积病中最常见的Gaucher(戈谢氏或高血氏)病即由GC酶缺陷导致。 

目前Gaucher病治疗方法主要有ERT(酶替代疗法)、SRT(底物减少疗法)。CMT过于昂贵且无法缓解中枢神经系统症状。作为ERT补充的SRT，则由于药物的副作用只能短期应用。而最新的CMT(药理分子伴侣疗法)给病人带来了希望。目前研究人员已经筛选出了数种有潜力的药理分子伴侣(expert opinion on pharmacotherapy 2007，8，427-435)。 

(3S，4R，5S)-3，4，5-三羟基-1-辛基-哌啶-2-酮是一种极具药理分子伴侣潜力的氮杂糖，其对突变GC酶的激活作用达到了6.2倍，远超目前已经进入临床二期氮杂糖IFG(其对突变GC酶的激活作用为三倍)。 

由于体内某些受体与配体之间结合力偏低，所以体内存在一些补偿亲和力的机制，例如，寡糖与凝集素之间，通过配基多价性，使更多的糖残基参与寡糖与凝集素之间的相互作用(Chem.Rev.2002.102，555.)。多价寡糖与簇集的凝集素之间的相互作用与单糖同凝集素之间的相互作用相比，亲和力强十倍到千倍，这种现象称为多价效应或者糖(苷)簇效应。而多价效应的应用早已经超出了寡糖与凝集素的范畴，被大量的应用来增加先导化合物的药理活性，已经有大量成功的先例。 

因此本发明即是以(3S，4R，5S)-3，4，5-三羟基-1-辛基-哌啶-2-酮为单体，合成 其多价衍生物，从而增加其对突变GC酶的激活作用。 

发明内容

本发明所要解决的问题主要是克服药理分子伴侣对突变GC酶的活性激活作用低的缺陷，合成新的多价氮杂糖，从而提供新的能够更好地增加突变GC酶活性的药理分子伴侣。 

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的： 

一种多价氮杂糖及其衍生物，具有通式(I)所示的结构： 

式中： 

n选自2到15的任一整数，优选的n是8； 

m选自2到8的任意整数，优选的m为2，3，4； 

R₁选自多元取代苯基，C₁-C₆直链或带有支链的亚烷基或氮原子；优选的R₁为苯-1，2-基，苯-1，3-基，苯-1，4-基，苯-1，3，5-基，亚甲基，1，1-二亚甲基，1，2，3-三取代丙基； 

R₂选自氨基甲酰基，4-甲氧基-1H-1，2，3-三氮唑-1，4-基，N-((1H-1，2，3-三氮唑-1，4基)-甲基)-氨甲酰基或4-亚甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1，4-基。 

一种如通式(I)所示的多价氮杂糖及其衍生物的合成方法，可选自以下两种方法中的任一种： 

方法1：包括以下步骤： 

(1)将二元醇依次通过溴代、叠氮化、氢化还原、引入叔丁氧羰基保护氨基、引入对甲苯磺酰基保护羟基和叠氮化反应，得到化合物2-7； 

(2)脱除化合物2-7的叔丁氧羰基保护基后，得到化合物2-8，使其与化合物2-9发生偶联反应后，得到化合物2-10； 

(3)将化合物2-10还原为化合物2-11； 

(4)将化合物2-11与多元酸或多元酰氯发生缩合反应，然后氢化脱除苄基保护基，得到通式(I)化合物； 

方法2：包括以下步骤： 

(1)将炔丙基胺与多元酸、多元酰氯或多元醇发生缩合反应，得到多元酸、多元酰氯的N-炔丙基酰胺衍生物或多元醇炔丙醚； 

(2)将上述多元酸、多元酰氯的N-炔丙基酰胺衍生物或多元醇炔丙醚与化合物2-10发生click反应，进一步氢化脱除苄基，得到通式(I)化合物。 

其中，所述多元酸是脂肪族多元酸或芳香族多元酸；所述脂肪族多元酸优选丙二酸或丁二酸；所述芳香族多元酸优选间苯二甲酸，对苯二甲酸或邻苯二甲酸。