[发明专利]一种苯溴马隆的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域中一种苯溴马隆的制备方法

背景技术

苯溴马隆(Benzbromarone)，商品名痛风利仙，化学名为((3，5-二溴-4-羟基苯基)-(2-乙基-3-苯骈呋喃基)甲酮)，其结构如式(I)所示，是一种新型的尿酸排泄促进剂，它可以改善血液中尿酸过高所引起的疾病如痛风及伴有高尿酸血症的高血压等。文献中报道的苯溴马隆的合成方法如下：(1)第一步傅克酰基化反应，使用剧毒溶剂二硫化碳作为反应溶剂；(2)第二步使用大过量的盐酸吡啶进行去甲基化反应，由于盐酸吡啶吸湿性极强而使反应温度过低，造成反应不完全；(3)第三步采用溴素进行溴代反应，其中溴素腐蚀性强、对人体危害大、并且污染环境。因此，研制开发一种苯溴马隆的制备方法一直是亟待解决的新课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以2-乙基苯并呋喃和对甲氧基苯甲酰氯为起始原料合成苯溴马隆的制备方法，该制备方法成本低、工艺安全、产品质量好、适于产业化的苯溴马隆的生产工艺。

本发明的目的是这样实现的：一种苯溴马隆的制备方法，该制备方法包括下列步骤：

(1)以2-乙基苯并呋喃和对甲氧基苯甲酰氯为起始原料，在催化剂的参与作用下进行傅克酰基化反应，制得2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃；

(2)所得2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃与盐酸吡啶进行去甲基化反应，使用甲苯带水的方法去除了反应体系中的水分，制得2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃；

(3)所得2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃与溴化物进行溴代反应，制得苯溴马隆；

所述步骤(1)中，2-乙基苯并呋喃和对甲氧基苯甲酰氯充分反应后用盐酸酸解，萃取得到2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃；所述步骤(1)中，2-乙基苯并呋喃和对甲氧基苯甲酰氯反应摩尔比为1∶1-2；所述的催化剂为四氯化锡、三氯化铝，摩尔比为1∶1-2；反应温度-5-5℃；所述步骤(2)中，2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃与盐酸吡啶充分反应后用盐酸酸化，萃取得到2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃；所述步骤(2)中，2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃和盐酸吡啶的反应摩尔比为1∶2-4；反应温度200-250℃；中和所用的酸为盐酸；所述步骤(3)中，2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃与溴化物充分反应后抽滤得苯溴马隆；所述步骤(3)中，2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃和溴化物的反应摩尔比为1∶2-4，反应温度10-55℃；所述步骤(3)中的溴化物为溴化钾、溴化钠、N-溴代琥珀酰亚胺中的一种或几种；所述步骤(3)中的反应溶剂为冰醋酸，2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃和冰醋酸的投料比为1∶5-8。

本发明的要点在于化学合成制备方法。其原理是：以2-乙基苯并呋喃和对甲氧基苯甲酰氯为起始原料，在催化剂下的参与作用下进行傅克酰基化反应，制得2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃；所得2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃与盐酸吡啶进行脱甲基反应，使用甲苯带水的方法去除了反应体系中的水分，制得2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃；所得2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃与溴化物进行溴代反应，制得苯溴马隆。

苯溴马隆的制备方法与现有技术相比，具有的优点如下：(1)在傅克酰基化反应中，我们使用二氯甲烷、氯仿等卤代烃成功的替换了文献中采用的二硫化碳，并简化了后处理过程；(2)在去甲基化的反应中，我们通过甲苯带水的方法去除了反应体系中的水分，保证了反应温度维持在回流状态，通过薄层监测确定了2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃与盐酸吡啶的反应配比和反应时间，并简化了后处理过程；并考察了精制前后对成品制备的影响，发现2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃不需精制直接进行下一步的反应并不影响成品质量；(3)在溴代反应中，将腐蚀性强、对人体危害大、并且污染环境的溴素改换成溴化物，不仅改善了反应条件而且改进了粗品质量，并改进了精制方法，得到了合格成品；将广泛的应用于药物合成领域中。

附图说明

下面结合附图及实例对本发明进行详细说明。

图1是本发明苯溴马隆结构式图。

图2是本发明2-乙基苯并呋喃结构式图。

图3是本发明对甲氧基苯甲酰氯结构式图。

图4是本发明2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃结构式图。

图5是本发明2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃结构式图。

图6是本发明的合成路线图。

具体实施方式