[发明专利]注射用盐酸吉西他滨冻干制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品的制备方法，特别是一种作为抗肿瘤药物的盐酸吉西他滨冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

盐酸吉西他滨是一种人工合成的新型抗肿瘤药，1995年在南非、瑞典、荷兰等国家获批上市，1996年美国FDA批准上市。

按照常规方法制备注射用盐酸吉西他滨冻干制剂，其工艺步骤包括有预冻、升华、干燥，具体方法为：A、预冻：先将制品降温至-45℃，保温2小时；B、升华干燥：将制品温度升至-20℃，保温30～35小时，再将制品温度升至0℃保温8小时，再将制品温度升至45℃；C、解析干燥：当制品温度达到45℃，保温8小时，出箱。按照常规方法制备注射用盐酸吉西他滨，溶液浓度较高，灌装量较大，在预冻时制品温度和隔板温度相差较大，西林瓶裂瓶和掉底现象严重。因此，开发新的冻干方法来减少此现象的发生已是势在必行。

发明内容

本发明的目的是提供一种可改善注射用盐酸吉西他滨冻干制剂成品收率、提高其产量和减少损耗的盐酸吉西他滨冻干粉针剂的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

本发明所提供的注射用盐酸吉西他滨冻干制剂制备方法，同常规冻干粉针剂的制备方法一样包括有预冻、升华干燥、解析干燥等步骤，其创新点在于：

A、预冻：首先将盐酸吉西他滨溶液降温至-12℃～-14℃；然后将导热油以1℃/10min的速度降至-20℃，保温2～3h，待制品温度降至-16～-20℃后，迅速降温至-40±2℃，保温4～5h。

B、升华干燥：箱体内抽真空至7～12帕，以1～2℃/h的速度对导热油进行升温，当导热油温度升至0℃后保温，样品和导热油的温差应小于15～20±2℃，保温总时间应不少于30h。

C、解析干燥：以每1℃/10min的速度对导热油升温，将制品升温至40±2℃，保温3～5h。

所述预冻步骤中的降温为梯度降温(就是降温过程有一个梯度缓冲，即在降温过程中在某一个温度保温一段时间)。

所述盐酸吉西他滨溶液的共熔点在-15～-18℃。

本发明的有益效果：

本发明中预冻呈现梯度降温的目的，是为了减缓盐酸吉西他滨溶液结冰时间，降低液体转化为固态时产生的作用力，防止裂瓶现象出现。在预冻过程中的保温的目的，是为了缩小导热油和冻干样品之间的温差，防止出现掉底现象。

本发明中为了使预冻达到更好的效果，预冻的最终温度控制在-40±2℃，并且保温4-5h确保制品完全冻结，防止在抽真空过程中出现冻干样品迅速降温造成的掉底现象。

采用本发明制备的注射用盐酸吉西他滨冻干制剂具有制品松疏、质量稳定、复溶快、澄明度好、成品率高等特点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但实施例绝非对本发明作任何限制。本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明所作的任何变动都将落在权利要求书的范围内。

以下实施例中的实施例1和实施例2是按常规制备制剂的方法，实施例3是采用本发明制备制剂的方法，然后将两类方法制备的制剂性能进行比较，从而可看出本发明制备制剂方法的优点：

实施例1

以100瓶注射用盐酸吉西他滨冻干制剂为例，具体制备方法是：

称取100.0g甘露醇和6.3g醋酸钠，溶于水2000ml，称取113.9g盐酸吉西他滨加入溶液中溶解，称取2.0g活性炭加入药液中，搅拌30min，药液用2张0.45μm滤膜过滤脱碳，再将脱碳后的药液通过0.22μm除菌膜，测定pH值，含量合格后分装，然后按以下程序低温冷冻干燥：

预冻：先将制品降温至-45℃，保温2小时。

升华干燥：将制品温度升至-20℃保温30～35小时，再将制品温度升至0℃，保温8小时；

解析干燥：以每1℃/10min的速度对导热油升温，将制品升温至40±2℃，保温8h。

实施例2

按常规方法制备1.0g盐酸吉西他滨溶液，然后按以下工序进行低温冷冻干燥：

A、预冻：先将盐酸吉西他滨溶液降温至-20℃，保温1～2h，待制品温度降至-16～-20℃，迅速降温至-40±2℃，保温2～3h。

B、升华干燥：箱体内抽真空至7～12帕，以1～2℃/h的速度对导热油进行升温，当导热油温度升至0℃后保温，样品和导热油的温差应小于15～20±2℃，总时间应不少于30h。

C、解析干燥：以每1℃/10min的速度对导热油升温，将制品升温至40±2℃，保温3～5h。

实施例3