[发明专利]一种拉氧头孢钠囊泡型磷脂凝胶注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及了一种拉氧头孢钠新型注射剂及其制法，具体涉及一种拉氧头孢钠的囊泡型磷脂凝胶注射剂及其制法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

拉氧头孢钠(Latamoxef Sodium)(6R，7R)-7-[2-羧基-2-(4-羟苯基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，相对分子质量：564.44，分子式：C₂₀H₁₈N₆Na₂O₉S；结构式如下：

拉氧头孢钠是半合成的氧头孢烯(oxacephem)类新型抗生素。其抗菌性能与第三代头孢菌素相近，抗菌谱与头孢噻肟近似，对多种革兰阴性菌有良好抗菌作用。

拉氧头孢的作用机制是抑制细菌细胞壁的生物合成而起杀菌作用。与第一、二代头孢菌素相比，其抗菌谱进一步扩大，对β-内酰胺酶高度稳定，故对耐青霉酶的菌株或耐第一、二代头孢菌素的一些革兰阴性菌有抗菌作用。拉氧头孢是一种1-苯唑-β-内酰胺抗生素，在β-内酰胺类化合物中其结构较独特。其基本结构与头霉素类接近，但一个氧分子取替了β-内酰胺核心的硫原子，这与其增强的抗菌活性有关。拉氧头孢也具有一半四甲基戊乙硫基，并在体外抗菌活性中达到最大限度，同时其7-α-甲氧基增强了药物的β-内酰胺酶稳定性。其对羟基丙二酰基增强了β-内酰胺酶稳定性和抗菌作用，影响了药物的药效动力学，使其具有较长的半衰期而蛋白结合率不高。

拉氧头孢钠对大肠杆菌、流感杆菌、克雷白杆菌、各型变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌、拟杆菌等有良好的抗菌作用。对铜绿假单胞菌和不动杆菌作用较差；对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌等革兰阳性菌的作用比头孢噻吩、头孢唑啉和青霉素弱。

临床上用于治疗敏感菌所致肺炎、气管炎、胸膜炎、腹膜炎，以及皮肤和软组织、骨和关节、耳鼻咽喉、创面等部位的感染，还可用于败血症和脑膜炎。

拉氧头孢钠口服不吸收，静脉或肌内注射本品后生物利用度较高，药物吸收后可广泛分布到内脏组织、皮肤、肌肉、骨、关节、痰液、腹水、胸水、羊水、脐带血、胆汁、子宫附件、心肌、脑脊液中，但几乎不向胎盘移行。拉氧头孢在体内不发生生物代谢，主要以呈高度活性的原形药物随尿液及胆汁排泄，血浆半衰期与静脉给药量、滴注速度有关，有很好的临床应用价值。

目前上市的拉氧头孢钠多为无菌冻干粉，稳定性差，对温度和光的不稳定，复溶后出现浑浊现象等。

专利文献CN101332188A公开了一种采用超微粉碎技术制备拉氧头孢钠无菌粉末的方法，将拉氧头孢钠经超微粉碎机，通过气流粉碎技术，粉碎成粒径为1250-2500目的超微细粉，再进行无菌分装，制得注射用无菌粉末。该方法只是改变了分装过程中的流动性差和复溶慢的缺点，在水溶液中同样会很快水解氧化，并没有改变稳定性差的问题。

专利文献CN101642432A公开了一种制备拉氧头孢钠脂质体无菌粉的方法，相对来说比其他工艺制备的拉氧头孢钠无菌粉，稳定性、生物利用度都有提升，但还是有很大的提升空间如提高包封率、长期稳定型、控制药物释放等。

在药物载体输送系统中，微乳、微球、纳米粒、脂质体、囊泡型磷脂凝胶、药质体等亚微粒的研究已经成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。将药物包封于这些亚微粒中可以改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效，减轻毒副作用。

在靶向给药系统中，囊泡型磷脂凝胶作为一种新型给药系统，在控制药物释放、提高抗肿瘤活性、增加药物稳定性等方面显示独特的优势。

囊泡型磷脂凝胶(vesicular phospholipid gels，VPG)是一种半固体的磷脂分散系。形态上类似囊泡，而又区别于传统意义上的脂质体凝胶和普通脂质体室结构。由于形成了独特的三维网状立体结构，VPG可以作为药物的“贮库”，从而控制药物释放。增大的磷脂稠度使相邻囊泡间的间隔缩小，最终结果是封闭囊泡内和囊泡间均含有一定体积的水相，适合于装载水溶性、脂溶性以及两亲性药物。尤其对水溶性药物而言，囊泡内外近乎相等的水相体积不仅使其包封率提高，而且内外药物浓度趋于一致，一定程度上减弱了梯度造成的药物渗漏等对稳定性的影响，为其开拓了前瞻性的应用前景。