[发明专利]抗凝血性人工血管支架材料的构建方法

说明书

所属技术领域：

本发明涉及组织工程血管支架材料表面修饰方法，具体说是抗凝血性人工血管支架材料的构建方法。 

背景技术：

小口径血管在临床上有很大需求，但目前的小口径人工血管移入体内后再狭窄率很高。为了在临床减少血栓形成带来的危害，医学上常使用抗凝血剂，然而，长期使用外源抗凝血剂也有副作用，特别是增加了出血的可能性。 

内皮细胞是保持血管稳定性的天然调节物。内皮细胞在抗血栓形成、抑制血小板聚集、分泌血管活性因子等方面发挥着重要作用。内皮细胞中具有抗血栓、抗血小板凝聚性质的分子包括一氧化氮(NO)和肝素。其中NO是生物体内的一种信息分子，其从内皮细胞表面的持续释放能够有效地防止血小板在正常血管壁上的粘附和活化，NO也能抑制平滑肌细胞的增殖，因而具有抗凝血效果。 

基于此，有实验室研究制备了多种可释放NO的高分子材料。这些研究大多是将NO供体混合进或连接到聚合物上用来制备能释放NO的材料。虽然采用可释放NO的高分子材料是提高人工血管抗凝血性质的新途径，但，由于这类可释放NO的聚合物材料所储存和能够释放NO的量有限，释放速率也太快，从而影响了NO释放的持久性，在很大程度上限制了其在长期植入材料中的应用，这是使用这类材料最大的局限性。 

由于在健康血液中已经存在S-亚硝基硫醇等NO供体的前驱体，而体内的谷胱甘肽过氧化酶在谷胱甘肽的存在下能够循环催化体内的亚硝基硫醇释放NO。一种有效的方法是在人工血管支架材料上固定催化剂，使其催化体内内源性RSNOs局部释放NO，实现NO释放的持久性。固定的催化剂中可以是联硒化合物，也可以是某些金属离子复合物。Cu²⁺-cyclam复合物是催化剂中重要的一种，Cu²⁺可以被还原剂硫醇还原为Cu⁺，然后Cu⁺作为催化剂与内源性的RSNOs反应释放NO。最后，催化部位又恢复成氧化型Cu²⁺。反应机理如下： 

2Cu²⁺+2RSH→2Cu⁺+RS-SR+2H⁺        (1) 

Cu⁺+RSNO+H⁺→Cu²⁺+RSH+NO↑       (2) 

其中，Cu²⁺络合物采用Cu²⁺的有机络合物，目的在于使其与有机高分子能有更好的相容性，以利于其在复合材料中分散均匀；Cu²⁺络合物举例如下： 

含Cu²⁺有机络合物的结构 

(A)Cu²⁺-Cyclen：Cu²⁺-1，4，7，10-四氮杂环十二烷 

(B)Cu²⁺-Cyclam：Cu²⁺-1，4，8，11-四氮杂环十四烷 

(C)Cu²⁺-DTTCT：Cu²⁺-二苯并[e，k]-2，3，8，9-四苯基-1，4，7，10-四氮杂-环十二烷-1，3，7，9-四烯物 

现有研究是将Cu²⁺有机络合物催化剂与高分子聚合物均匀混合，然后静电纺丝来制备能催化体内RSNO释放NO的材料。虽然能够起到催化释放NO的目的，但是，由于这类均匀混合负载到聚合物超细纤维上的体外催化剂负载不稳定，尤其是亲水性物质易从聚合物超细纤维膜表面脱落，从而使得局部Cu²⁺浓度过大，导致NO释放速率过快，存在突释现象，影响了NO释放的持久性，在很大程度上限制了其在长期植入材料中的应用，；局部过大的Cu²⁺浓度还会导致材料毒性，这是使用这类材料最大的局限性。 

本发明的目的在于解决NO突释问题和提高催化剂负载稳定性。 

发明内容：

为了实现本发明的目的，本发明利用上述NO产生原理，在人工血管上负载含Cu²⁺有机络合物，并提供一种具有三层结构的抗凝血性人工血管支架材料的构建方法。