[发明专利]一种雄性抗生育药及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种雄性抗生育药及应用。

背景技术

目前，世界上男性生育调控的有效方法仅有体外排精、避孕套和输精管绝育术，这些方法已经应用了一个多世纪，除了一些小的改良之外，至今没有什么创新。然而，国内外科学家一直在探讨通过药物达到男性生育调控的目的。用于男性生育调控的药物研究主要有两个方面：甾体激素类男性避孕药和非甾体激素类天然植物药。

(1)甾体激素类男性避孕药研究

通过给予外源性雄激素干扰下丘脑-垂体-睾丸轴系的调节作用达到抑制精子发生，同时补充外周血中的雄激素浓度发挥生理作用是甾体激素类男性避孕药的基本原理，目前分类：雄激素单方和雄/孕激素(或GnRH拮抗剂)复方。

雄激素单方

从1986年至1996年，世界卫生组织(WHO)发起并资助了两个大样本、国际多中心的评估每周肌注200mg庚酸睾酮酯(TE)的避孕有效性、安全性及可逆性临床试验，并确定了男性激素避孕药的可行性以及形成了男性激素避孕研究的监测指南。在过去的20年间，世界上已有数千名不同种族的志愿者参加TE的临床试验，结果证明：TE单独作为避孕药应用是安全、有效、可逆及可靠的，但是每周一次肌注是难以接受的。此外，由于TE血药浓度的峰谷波动大，较多受试者感觉不适。这些影响了TE作为男性避孕药的可行性与可接受性。

中国浙江仙琚制药公司开发的以茶籽油为溶剂的长效十一酸睾酮酯(TU)注射液比TE更稳定并能长效释放TU。我国科学家对TU进行了一系列应用研究，包括WHO和中国政府资助的在中国实施的500mg TU注射液的临床III期试验，结果显示，对于正常中国男性每月肌注500mg或1000mgTU能够有效且可逆的抑制精子发生且无严重不良反应。

雄/孕激素复方

孕激素是LH和FSH释放的较强抑制剂。孕激素与雄激素联合应用可通过其各自对下丘脑/垂体的负反馈调节抑制促性腺激素的分泌，导致精子发生停滞。这种配伍具有协同或叠加抑制效果并可减少联合用药中各自的用量。同时孕激素还可能直接作用于睾丸水平影响精子发生。而生理水平的T浓度可起替代作用。这样可使受试者避免暴露于超生理水平的雄激素，减少了与雄激素有关的副作用，减低了大剂量雄激素长期应用的风险。此外，长效T酯与长效孕激素联合用药可使增加用药间隔成为现实。目前国内生产的TU的茶籽油制剂已经与孕激素制剂，包括皮下埋植剂(Sino-implant)或肌肉注射的长效醋酸甲孕酮(DMPA)合用作为抑制精子发生的避孕药物试验。研究结果证实，TU与孕激素合用能更有效的抑制精子发生，无严重不良反应，且能增加用药间隔至2个月。

甾体激素类男性避孕药已经研发了30多年，临床研究结果证实了其安全性、有效性和可逆性。但是，目前世界上还没有一个国家批准其上市作为避孕药临床使用。如下原因亟待改进。(1)起效时间较长。TU作为避孕药使用平均起效时间为108天，此期间必须使用其他避孕方法，这对其今后的推广应用存在负面影响。在男性激素避孕的可接受性调查中发现，大多数男性及配偶更喜欢起效较快的避孕药。目前科学家们正在考虑与其它药物配伍或与其它方法联用，缩短起效期。(2)失败率较高。大样本的临床研究发现T酯存在3-4％的方法学失败率，即受试者对TE或TU注射不敏感，精子浓度不能达到避孕水平，这在白种人中尤为明显。研究人员正在分析对T酯不起反应的原因，试图在起效期将T酯与促性腺激素的抑制剂合用，减少方法学的失败率。(3)长期应用安全性。对于甾体激素避孕药的长期应用安全性的担忧也是研究人员与使用者关切的议题。目前临床试验的最长避孕有效期仅为2年，难以对其长期安全性做出全面及科学的评估。有待于今后推广使用后的临床IV期流行病学调查，给出权威性的结论。(4)给药间隔与频率。每月注射一次的给药间隔也限制了该方法的可接受性。在男性激素避孕药的可接受性调查研究中同时发现，受试者认为3个月的注射间隔最为理想。间隔时间过长会造成雄激素在体内滞留，一旦出现与雄激素有关的不良反应则很难及时祛除雄激素的作用。目前，孕激素制剂的体内有效作用时间能够达到3个月，但缺乏与之配伍使用的长效雄激素制剂合成、筛选及改良工作，期待有所突破。

(2)非甾体激素类天然植物药

棉酚