[发明专利]二甲双胍在制备预防或治疗肝细胞癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及二甲双胍在制备预防或治疗肝细胞癌药物中的应用。

背景技术

原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上第五大常见肿瘤，在癌症相关死亡原因中排名第三。肝细胞癌常见于发展中国家，尤其多发于东亚、东南亚、太平洋盆地和非洲撒哈拉沙漠南部地区。在已报告的626,000例肝细胞癌患者中，大约410,000例分布于东亚地区(其中中国346,000例，日本40,000例)。但是，由于治疗前侵袭和转移的发生率较高，肝细胞癌的预后较差，5年复发率为40％-70％。

二甲双胍属于双胍类口服降糖药，广泛应用于2型糖尿病的药物治疗。二甲双胍在机体内主要通过激活AMPK通路抑制肝脏的糖异生，同时通过促进肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取及无氧酵解，改善机体胰岛素的敏感性，从而降低血糖(参见文献：Zhou G，Myers R，Li Y，Chen Y，Shen X，Fenyk-Melody J，et al.Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action.J Clin Invest.2001；108(8)：1167-74.)。随着研究的不断深入，发现二甲双胍可能同时具有抑制肿瘤生长的作用，其抗肿瘤作用越来越受到重视(参见文献：Ben Sahra I，Le Marchand-Brustel Y，Tanti JF，Bost F.Metformin in cancer therapy：a new perspective for an old antidiabetic drug？Mol Cancer Ther.2010；9(5)：1092-9.)。多项回顾性临床研究也表明，2型糖尿病患者服用二甲双胍能够降低包括乳腺癌、胰腺癌等多种肿瘤的发生率(参见文献：Bowker SL，Majumdar SR，Veugelers P，Johnson JA.Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin：Response to Farooki and Schneider.Diabetes Care.2006；29(8)：1990-1.；Evans JM，Donnelly LA，Emslie-Smith AM，Alessi DR，Morris AD.Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients.BMJ.2005；330(7503)：1304-5.)。

目前尚未有文献报道二甲双胍在肝细胞癌中的治疗作用，以及通过体内和体外实验研究结果表明二甲双胍能够抑制肝细胞癌细胞系的生长，并能增强化疗药物的抗肿瘤效应。

发明内容

本发明的目的在于提供二甲双胍的新用途，特别是在制备预防或治疗肝细胞癌药物中的应用。

本发明从体外细胞培养和体内动物实验两个方面研究了二甲双胍对肝细胞癌的抑制作用。通过实验发现，二甲双胍能抑制肝癌细胞系的增殖和克隆形成能力，导致其细胞周期阻滞和凋亡增多，并能增强化疗药对人肝癌细胞株的杀伤作用。在体内二甲双胍同样能明显抑制人肝癌细胞株SMMC7721、HCC-LM3在裸鼠皮下的生长速度。二甲双胍对原代人肝细胞癌标本分离获得的肝癌细胞同样具有抑制增殖的作用。本发明涉及治疗或/和预防人肝细胞癌及其某些并发症的方法，该方法包含给予需要治疗的患者有效、无毒且药学上可接受量的二甲双胍。二甲双胍对肝细胞癌具有良好的抑制作用，对肝细胞癌细胞的抑制作用具有较好的选择性，对肝细胞癌的增殖和细胞周期有明显影响，对肝细胞癌的转化能力有明显影响。

本发明还发现二甲双胍与化疗药物(顺铂等)联用，能增强化疗药物的抗肝细胞癌效果。

本发明提供了二甲双胍在制备预防或治疗肝细胞癌药物中的应用。

本发明所述的二甲双胍是指各种形式的二甲双胍及其衍生物，包括缓释片、普通片等。

本发明所述的二甲双胍的给药方式包括：口服、局部给药等。

本发明所述的肝细胞癌具体指SMMC7721、Huh7、HCC-LM3、HepG2或原代人肝细胞癌细胞。

本发明还提供了二甲双胍在增强化疗药物的抗肿瘤效应方面的应用。

本发明所述的化疗药物是顺铂、多柔比星等。