[发明专利]用于治疗腹泻型和交替型肠易激综合征的κ-阿片剂激动剂

说明书

本申请是于2009年11月24日进入中国国家阶段的PCT发明申请No.200880017324.9的分案申请，母案申请的发明名称为“用于治疗腹泻型和交替型肠易激综合征的κ-阿片剂激动剂”，申请日为2008年3月7日。

对于相关申请的交叉参考

本申请要求2007年3月30日提交的美国临时专利申请号60/920,841的优先权，在此将其全部内容并入作为参考。

技术领域

本发明涉及可用于治疗肠易激综合征(irritable bowel syndrome)(IBS)，特别是其一种或多种亚型的方法，并且其可用于治疗腹泻。更加具体地，本发明涉及外周选择性κ阿片剂激动剂，特别是N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺和/或其药用盐，用于制备治疗腹泻，或治疗IBS，特别是腹泻型(predominant diarrhea)IBS(IBS-D)和腹泻便秘交替型IBS(alternating constipation and diarrhea)(IBS-A)，或与其相关的疼痛和/或不舒适的药物的应用。

发明背景

IBS影响一般人群的大约10-15％或更多。它是肠胃病医生最常诊断的疾病，并且是初级护理医师最常见的病症之一。IBS还被称作结肠痉挛、粘液性结肠炎，痉挛性结肠炎，神经性胃病，或激惹性结肠。

肠易激综合征的特征是一组症状，其中腹部疼痛或不舒适是与肠模式的变化有关的，如随意或更频繁的肠运动，腹泻，和/或便秘。

肠易激综合征被认为是一种多方面的病症。在患IBS的人中，症状是缘于看起来在消化道或肠，脑和植物性神经系统之间的相互作用的紊乱，其改变了肠能动性(运动功能)或感觉功能的调节。

尽管尚未完全了解IBS的病理生理学，但内脏超敏反应被认为具有重要作用(Holtmann等人，(1997)Am.J.Gastroenterol.(美国胃肠杂志)，92，954-959；Trimble等人，(1995)Dig.Dis.Sci.，40，1607-1613)。例如，对患者和对照受试者评估其对于由囊诱导的乙状结肠的进行性膨胀的疼痛阈限。对于相同体积的膨胀，患者与对照受试者相比报告出更高的疼痛评分。这一发现在许多研究中得到重现。对于内脏超敏反应、痛觉过敏和异常疼痛有两个方面。痛觉过敏指这样一种情形，其中在较低的腔内体积上体验正常的内脏感觉。异常疼痛指这样一种情形，其中在通常产生正常内部感觉的体积上体验疼痛或不舒适(参见，例如，Mayer & Gebhart，慢性腹痛的基础和临床观点(Basic and Clinical Aspects of Chronic Abdominal pain)，Vol.9，1ed.Amsterdam：Elsevier，1993：3-28)。在动物模型中，已经显示阿西马多林减弱对于胃和结肠膨胀的感觉反应(Burton & Gebhart(1998)J.Pharmacol.Exp.Ther.，285，707-715)，但是没有理由怀疑阿西马多林将会选择性地有益于IBS的一种或多种亚型。

对于IBS的治疗选项一般包括针对每位患者的多种方法，这取决于症状的严重性和IBS的亚型。诊断患有轻度IBS症状的患者可能会接受劝告，调节压力以及进行饮食和生活方式的改变。诊断患有中度IBS的患者类似地被劝告，另外建议补充纤维。根据症状，还可能建议中度IBS患者使用止泻药，缓泻药，或抗胆碱药。典型的止泻药包括洛哌丁胺，绿坡缕石，和地芬诺酯。典型的缓泻药包括比沙可啶，番泻叶，聚乙烯3350，和体积成形纤维缓泻药，如欧车前，多羧钙，甲基纤维素，和果聚糖。用于治疗IBS的抗胆碱药的实例是双环胺。

患有重度IBS的患者还可以接受抗抑郁药物的治疗，如三环类和选择性5-羟色胺重摄取抑制剂。重度IBS还可以用阿洛司琼或替加色罗进行治疗。

阿洛司琼是一种5-HT₃拮抗剂，只用于处理妇女中的严重IBS-D。它作用于胃肠道的肠神经系统的5-HT₃受体，并且据认为放松结肠和放缓废物通过低位肠道的运动。值得注意的是该药物在其被批准后仅9个月就从市场上撤下，此时它与至少四例死亡和197人的严重副作用有关。在2002年6月，食品和药物管理局(Food and Drug Administration(FDA))决定允许阿洛司琼有限制地再次售卖。该药物只能由登记在特殊项目中的医生开具处方，并且打算用于对于其它治疗无反应的妇女IBS-D严重病例。它并未被批准用于男性。