[发明专利]一种注射用7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

    本发明属于医药技术领域，涉及一种注射用7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体及其制备方法。

背景技术

肿瘤是严重危害人类健康的疾病。近年来肿瘤的发病率日见增长，全世界每年有700万癌症新病人，我国每年癌症发病人数约160万。癌症正在超过心脑血管疾病而成为第一死亡原因。随着科技水平的提高，治疗肿瘤的手段也在不断增加，但抗肿瘤药物的研究仍占重要的地位,人们在寻求更好的抗肿瘤药物。

    脂质体具有缓释、靶向、提高药物稳定性及改善药物动力学特性等优点，是近20年国内外新型给药系统研究领域的热点之一。由于脂质体在输送至肿瘤血管时，可通过毛细管上皮组织间隙进入肿瘤组织，从而达到一定的肿瘤组织靶向作用。脂质体载药系统的被动靶向作用，因其改变了药物的体内分布，所以可在提高疗效的同时降低毒性，作为提高药物载药量的良好载体。通过脂质体的应用，良好的解决了难溶性药物溶解度低的问题，起到了降低毒性反应，消除副反应的作用，有较高靶向分布特性。所以脂质体作为新型传递系统，在注射用抗癌药物的研究与开发方面占有重要的地位。然而，国外脂质体制剂的上市产品迄今仍屈指可数；在国内，除了个别外用制剂的基质，脂质体研究基本处于实验室阶段。主要原因是：(1)脂质体混悬液在贮存期间易发生聚集、融合及药物渗漏，尤其水溶性药物的渗漏更显著；同时，天然磷脂易氧化、水解，难以满足药物制剂稳定性的要求；(2)脂质体制剂的制备工艺较复杂，不易扩大生产。对脂质体进行冷冻干燥可在一定程度上缓解贮存稳定性问题，但工艺复杂、成本高。

1996年喜树碱衍生物伊立替康(CPT-11)在美国获得批准上市，商品名为Camptosar?，用于治疗复发转移性的结肠直肠癌。CPT-11在肝部转化为具有活性的SN-38 ，随后，SN-38通过结合反应形成葡聚糖醛酸代谢物(SN-38G)。有报告表明，仅有2-8%的CPT-11最终转化为有活性的SN-38，而且SN-38极易转化为SN-38G。CPT-11转化为SN-38的转化率易变且具有不可预见性，给临床应用带来了难度和风险。7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)是伊立替康(CPT-11)的活性代谢产物，是喜树碱经化学结构改进而制得的衍生物。SN-38具有抗癌作用强、抗癌活性高的特点，而且活性几乎是CPT-11的100-1000倍。经体外细胞毒试验结果表明，在多种人肿瘤移植细胞中显示出潜在的活性。另外，与其他喜树碱类衍生物相比，SN-38无需肝脏活化作用，消除了病患间的差异。而且SN-38可与多种抗肿瘤药物配伍产生协同作用且无交叉耐药等特点。SN-38具有溶解度差且具有酸碱依赖性的特点，不仅不溶于水，还不溶于生理耐受和药剂学常用的溶剂，与酸不能成盐，与氢氧化钠反应开环生成钠盐。应用脂质体作为SN-38的传递系统，具有保护药物，延缓其在体内的降解，减少用量，增加疗效，降低毒性作用。

中国专利CN200610037636.9，CN200610063880.2两个专利均公开了一种喜树碱类药物的液态脂质体的常规制备方法，这两种方法均是把喜树碱类药物制成液晶态脂质体，以液态形式保存的脂质体容易水解，稳定性较固态形式保存的脂质体差，而且有机溶剂残留较多，限制制剂的应用。中国专利 CN200610105370.7，CN201010186783.9两个专利均公开了一种应用pH梯度法制备7-乙基-10羟基喜树碱脂质体的方法，但是与国外已二期临床产品LE-SN38制备机理相同。中国专利CN201010186782提供了一种7-乙基-10羟基喜树碱脂质体冻干粉针及其制备方法，但也只是应用传统的薄膜-冻干法。

     鉴于癌症对我国人民健康的巨大危害和7-乙基-10-羟基喜树碱良好的治疗效果，克服现有技术的不足，研制开发新的7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体，从而满足生产和临床需求，取得较好的经济效益和社会效益是药学人员正在努力研究的方向。

发明内容

 本发明提供了一种注射用7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体，其易于工业化生产，使药物的含量更加可控，提高了药物及辅料的稳定性，为广大患者提供了更加安全稳定的注射用7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体制剂。

本发明解决了常规脂质体制备方法难于放大生产，液态脂质体稳定性差等问题，既可以使脂质体的质量得到提高，又解决了7-乙基-10羟基喜树碱溶解性不好，活性形式不稳定，生物利用度不高的问题。

本发明的处方组成如下：

每2-8kg冻干脂质体粉末中含有：

主药  10-80g