[发明专利]基于趋化因子受体CXCR4多肽类拮抗剂的多肽放射性诊断与治疗药物

说明书

技术领域

本发明公开了一种基于趋化因子受体CXCR4多肽类拮抗剂的多肽放射性诊断与治疗药物，该药物是放射性核素标记的环形五肽CPCR4，用于与CXCR4相关疾病，如艾滋病、恶性肿瘤、关节炎及干细胞治疗领域的诊断和治疗。

背景技术

趋化因子SDF-1的受体CXCR4，是高度保守的G蛋白偶联的7次跨膜受体。通过细胞内的信号传递，高表达CXCR4受体的细胞可发生趋向运动至分泌SDF-1浓度较高的组织器官部位，从而发生生理功能：如参与胚胎发育过程、调控造血干细胞迁移及归巢、免疫调节等。已有文献报道CXCR4及其配基SDF-1与黑色素瘤、前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌、垂体腺瘤等至少有23种不同类型的恶性肿瘤的发病、增生、转移在肿瘤的发病，增生及转移中相关(Schimanski CC，at a1.Clin Clin Cancer Res.2005，11(5)：1743-50；Eisenhardt A，at al.EurUrol.2005，457(1)：111-117；Mochizuki H，at al.Biochem Biophys Res Commun，2004，320(3)：656-663.)。在金属蛋白酶MMP-2或MMP-9作用下和SDF-1的趋化下，发生肿瘤转移。SDF-1/CXCR4生物轴对癌细胞在转移部位的种植、存活和增殖起关键作用。自Muller(Müller A，Nature.2001；410(6824)：50-6)等发现CXCR4在人乳腺癌的转移灶中高度表达以来，CXCR4现已成为检测恶性肿瘤是否可能进行转移的重要标志(Schimanski CC，et a1.Clin Cancer Res，2005；11(5)：1743-1750)。目前已知CXCR4在肿瘤中的表达程度与肿瘤的恶性程度相关，与癌进展程度密切相关。另外CXCR4的表达水平还与患者的不良预后相关，特别是在乳腺癌，结直肠癌、口腔鳞癌和恶性黑色素瘤中。另外，CXCR4/SDF-1生物学轴相互作用还在类风湿性关节炎、肺纤维化和HIV感染中发挥重要作用。因此，CXCR4是非常有吸引力的靶点，可用于这些疾病的诊断与治疗。

目前，以CXCR4为靶标的生物治疗方法有以下几个方面：非肽类小分子化合物类CXCR4受体拮抗剂如AMD3100，小分子多肽类CXCR4受体拮抗剂如T140可阻断异常的信号传导通路，单克隆抗体可中和肿瘤细胞表面的CXCR4，以及RNA干扰技术抑制CXCR4基因表达。几种CXCR4拮抗剂正处于临床试验研究中，如AMD3100用于多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的患者中移植干细胞时动员干细胞；MD070用于HIV感染；小肽CTCE9908用于癌症的治疗等。

而多肽FC131是由多肽T140的药效核心基团Arg²、NaI³、Tyr⁵和Arg¹⁴衍生得到的五肽cyclo(D-Tyr¹-Arg²-Arg³-2-NaI⁴-Gly⁵)，以4nM的IC₅₀抑制¹²⁵I-SDF-1结合CXCR4转染子(Fujii等(2003)Angew Chem Int Ed Engl.42：3251-3253)。本发明是以放射性核素偶联到含cyclo(D-Tyr¹-P²-Arg³-2-NaI⁴-Gly⁵，其中P可为-Orn、-Lys、-(N-Me)Orn、-(N-Me)Lys或者为其D型异构体)序列的多肽，进行与表达CXCR4受体相关疾病的诊断和治疗。

发明内容

为此，本发明提供了基于趋化因子受体CXCR4多肽类拮抗剂的多肽放射性诊断与治疗药物，含多肽cyclo(D-Tyr¹-P²-Arg³-2-NaI⁴-Gly⁵，其中P可为-Orn、-Lys、-(N-Me)Orn、-(N-Me)Lys或者为其D型异构体)序列的多肽放射性药物，其具有分子靶向趋化因子受体CXCR4的功能，可用于艾滋病、恶性肿瘤、肺纤维化、关节炎及干细胞治疗领域的诊断和治疗。