[发明专利]一种苦参酸类衍生物的新制备方法

权利要求书

1.式(i)化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将式(iii)所示的MT进行开环反应，并对羧基进行保护，获得式(iv)所示的MT-N₁；

(2)将步骤(1)中获得的MT-N₁与式(ii)化合物或其盐酸盐进行N-取代反应，得式(v)所示的MT-N₂；

(3)将步骤(2)中获得的MT-N₂脱保护基，获得式(i)化合物，

其中，

式(i)和式(v)所示的MT-N₂中R1为甲氧基苄基、吡啶基亚甲基；优选地，R1为对甲氧基苄基、4-吡啶基亚甲基、3-吡啶基亚甲基、2-吡啶基亚甲基；

式(ii)中，R2为甲氧基苯基、吡啶基；优选地，R2为对甲氧基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基；

R3为Cl或Br，优选为Cl。

2.权利要求1的方法，其中步骤(1)开环反应包括以下步骤：将式(iii)所示的MT至于NaOH水溶液中，进行开环反应，反应完全后，用甲醇及无水硫酸钠对羧基进行保护，获得式(iv)所示的MT-N₁；

优选地，其中步骤(2)的N-取代反应在有机溶剂中进行，优选的有机溶剂为乙腈与甲醇的混合液；

优选地，其中步骤(3)的脱保护反应是将式(v)所示的MT-N₂溶于1，4-二氧六环中，然后加入NaOH水溶液，反应脱去保护基。

3.权利要求1或2的方法，

优选地，步骤(1)是将式(iii)所示的MT加至NaOH水溶液中，搅拌并加热回流，溶液澄清后继续回流，冷却至室温，过滤，将得到的白色固体加入到浓盐酸中，溶解，减压蒸除水分，加入甲醇及无水硫酸钠，搅拌一定时间，过滤，蒸干溶剂得式(iv)所示的MT-N₁；

优选地，步骤(2)是将步骤(1)中获得的MT-N₁和K₂CO₃依次加至有机溶剂中，室温搅拌一定时间，然后加入式(ii)化合物或其盐酸盐的乙腈溶液，室温搅拌，反应完全后，过滤除去无机盐，蒸干溶剂，得式(v)所示的MT-N₂粗品；

优选地，步骤(3)是将步骤(2)中获得的MT-N₂粗品溶于1，4-二氧六环中，然后加入NaOH水溶液，室温搅拌，反应一定时间，蒸除1，4-二氧六环，加入石油醚，萃取，保留水层，调节PH值至8～9，蒸干溶剂，纯化，得终产物式(i)化合物。

4.权利要求3的制备方法，其中所述的NaOH水溶液浓度为0.1～0.5g/ml，优选为0.2～0.3g/ml，进一步优选为0.2g/ml或0.3g/ml；

优选地，步骤(1)中加热的温度为95～110℃，优选为100-105℃；

优选地，步骤(1)中浓盐酸的浓度为35～40％，优选为37％；

优选地，加入的甲醇的量为40～60ml，优选为45～55ml，更优选为50ml；

优选地，加入的无水硫酸钠的量为5～15g，优选为8～12g，更优选为10g。

5.权利要求3的制备方法，其中步骤(1)中所述的回流时间为4～10小时，优选为6～8小时；所述的搅拌时间为6～14小时，优选为11～13小时；

优选地，步骤(2)中所述的有机溶剂为乙腈与甲醇的混合液。

6.权利要求3的制备方法，其中所述的乙腈与甲醇的混合液中乙腈与甲醇的体积比为4～11∶1，优选为5～10∶1，更优选为6∶1。

7.权利要求3的制备方法，其中步骤(2)中所述的搅拌时间为8～16min，优选的搅拌时间为10～15min；所述的反应时间为12～24h。

8.权利要求3的制备方法，其中步骤(3)中所述的反应时间为1～5小时；

优选地，步骤(3)中加入等溶液体积的石油醚；

优选地，步骤(3)中所述的萃取次数为1～5次，优选萃取2～4次，特别优选萃取3次；

优选地，步骤(3)中所述的PH调节剂为HCl，HCl优选的浓度为1～6N，更优选的浓度为2N；

优选地，步骤(3)中所述的纯化为快速柱层析梯度纯化。