[发明专利]一种DL-2-氨基丁酰胺制备方法

说明书

一、技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种以2-溴丁酸烷基酯为原料，直接经过液氨的氨解，再通过有机溶剂萃取分离获得重要医药中间体DL-2-氨基丁酰胺的制备方法。

二、背景技术

左乙拉西坦(Levetiracetam是一种吡咯烷酮衍生物)是比利时UCB公司研究开发，于2000年4月获FDA批准，在美国上市，是目前唯一用于治疗局限性及继发性全身性癫痫的药品，左乙拉西坦分子结构如下：

左乙拉西坦的合成路线主要有两种：

1、先成环合成路线：以2-吡咯烷酮为起始原料，经成盐和取代得外消旋中间体(±)-α-乙基-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酸，再以(R)-α-苯乙胺为拆分剂，得到中间体(S)-α-乙基-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酸，(S)-α-乙基-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酸依次经过酯化和酰胺化反应，得到左乙拉西坦及9个衍生物杂质[US4943639]。

2、后成环合成路线：由4-氯丁酰氯与L-2-氨基丁酰胺反应成环得到左乙拉西坦[CN101550099A]。其化学反应方程式如下：

由于方法1采用先合成后拆分的工艺，反应产物中存在多种衍生物杂质，分离制备难度大，生产成本高，工业上难以实现大规模生产。目前工业生产基本采用方法2的合成路线，在方法2中以L-2-氨基丁酰胺盐酸盐为原料合成左乙拉西坦为首选工艺，而DL-2-氨基丁酰胺是制备L-2-氨基丁酰胺盐酸盐重要中间体。

DL-2-氨基丁酰胺结构式如下：

目前已报道的DL-2-氨基丁酰胺合成方法三种：

(1)以2-溴丁酸为起始原料，经氨解制备2-氨基丁酸，然后酯化、酰胺化等反应合成DL-2-氨基丁酰胺[CN102020584A，CN101130504A]。2-溴丁酸与氨水发生氨化反应生成2-氨基丁酸，由于生成的溴化铵和2-氨基丁酸在分离上困难，导致收率低。另外，在酰胺化反应中，通过2-氨基丁酸先生成2-氨基丁酸甲酯，然后与氨水或氨的甲醇溶液反应得到DL-2-氨基丁酰胺。该工艺反应速度慢，通氨反应时间长达24小时，生产效率偏低。

(2)采用Strecker反应，以丙醛为原料，在氨存在下与氰化钠反应，生成2-氨基丁腈，水解得到2-氨基丁酸(Organic Syntheses Coll，1：21-25，1941；Organic Syntheses Coll，2：29-33，1943)，再经酯化和氨解生成消旋体DL-2-氨基丁酰胺，但该方法采用剧毒化合物氰化钠，对操作人员的安全性、三废处理及环保要求较高。

(3)Karmas等报道了2-溴丁酸乙酯与氨水反应合成外消旋的DL-2-氨基丁酰胺氢溴酸盐的方法[J Am Chem Soc，74(6)：1580-1584，1952]，此反应路线收率较低，总收率只有31％。寻找一种新的能够实现大规模生产、收率更高、安全性更好的DL-2-氨基丁酰胺的合成方法成为迫切需要解决的问题。

三、发明内容

针对现有技术的现状，本发明需要解决的问题是提供一种DL-2-氨基丁酰胺的新合成路线，以2-溴丁酸烷基酯为原料，直接在液氨中氨解得到DL-2-氨基丁酰胺，氨解反应结束后，回收多余的氨气，用水溶解反应后的物料，使用有机溶剂进行萃取，回收有机溶剂得到油状DL-2-氨基丁酰胺产品。

本发明的化学反应式如下：

本发明所述DL-2-氨基丁酰胺的制备方法为：

步骤1：将2-溴丁酸烷基酯输送到高压反应釜中；

步骤2：向高压反应釜中通入一定量的液氨，加热高压反应釜到一定温度，反应1-15个小时，并注意控制反应釜的压力小于5MPa；

步骤3：反应结束后，回收多余的氨气，用水溶解反应后的物料，真空浓缩回收反应生成的烷基醇类；

步骤4：用有机溶剂萃取DL-2-氨基丁酰胺水溶液，真空浓缩回收有机溶剂得到DL-2-氨基丁酰胺油状物。