[发明专利]β-核苷的合成

说明书

技术领域

本发明是有关于β-核苷的合成技术。

背景技术

2’-脱氧核苷及其类似物是重要的治疗药剂。例如，吉西他滨(gemcitabine)，即，2’-脱氧-2，2’-二氟胞苷，可被用于治疗病毒感染及癌症。见，例如，美国专利第4,526,988及4,808,614号申请。

一般，每个2’-脱氧核苷具有多于一个手性中心，且可以形成多个立体异构物。并非所有立体异构物都具有治疗活性。2-脱氧-β-核苷的数个立体选择性合成路径已被研发。但这些研发结果无一令人满意。

因此，需要研发一种更有效的用于立体选择性合成2’-脱氧核苷的路径。

发明内容

本发明的一个方面是关于一种合成具化学式(I)的β-核苷化合物的方法：

其中，R₁及R₂每一个独立地为H、烷基、芳基、芳烷基、烷基二芳基硅烷基、三烷基硅烷基、三芳基硅烷基、RC(O)-、RR’NC(O)-、ROC(O)-、RC(S)-、RR’NC(S)-或ROC(S)-；R及R’每一个独立地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；R₃及R₄每一个独立地为H或氟；且

B是

其中，R₅是H、烷基或芳基；R₆是H、烷基、烯基、卤基或芳基；X是N

或C-R”，R”是H、烷基、烯基、卤基或芳基；且Y是氨基保护基团。此方法包括在氧化剂存在的情况下，使具化学式(II)的四氢呋喃化合物：

其中，R₁、R₂、R₃及R₄是如上所定义；L是氟、氯、溴或碘，

与具下列化学式的核碱基衍生物反应：

其中，R₅、R₆、X及Y如上所定义，且Z是羟基保护基团。

在如上所述的方法中，具化学式(I)及(II)的化合物的特征可以为，R₁是H、烷基、芳烷基、烷基二芳基硅烷基、三烷基硅烷基、三芳基硅烷基或RC(O)-；且R₂是RC(O)-、RR’NC(O)-、ROC(O)-、RC(S)-、RR’NC(S)-或ROC(S)-；R及R’每一个独立地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。在某些实施例中，具化学式(I)的β-核苷化合物具有下列其中特征的一个或多个：R₁是三苯甲基、(CH₃)₃C、烷基二芳基硅烷基、三烷基硅烷基或三芳基硅烷基，R₂是烷基-C(O)-或芳基-C(O)(例如，PhC(O)-)，及R₃及R₄分别为氟；且具化学式(II)的化合物具有下列特征的一个或多个：L是I，且R₁是三苯甲基、(CH₃)₃C、烷基二芳基硅烷基、三烷基硅烷基或三芳基硅烷基，R₂是烷基-C(O)-或芳基-C(O)(例如，苯甲酰基)；且R₃及R₄每一个为氟。值得注意地，化学式(II)中所示的键表示取代基L与四氢呋喃环(二者亦显示于相同化学式)间的任何结构关系，例如，α，β，或任何比例的α及β的混合物。

用于上述方法的核碱基衍生物的特征可为R₅及R₆的每一个为三甲基硅烷基(TMS)。