[发明专利]一种以白蛋白为药用载体的药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及医药技术领域，具体为冬凌草甲素和白蛋白纳米颗粒的药物组合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

冬凌草甲素(Oridonin)是从唇形科香茶菜属植物冬凌草中分离出的一种四环二萜类化合物，占冬凌草有效成分的90％以上，其易于提取，可溶于甲醇、乙醇、碱、醋酸、丙酮和氯仿等有机溶剂，在水中溶解度低。冬凌草甲素有广泛的生物活性，具有抗炎、降压等多种药理作用。近年研究发现冬凌草甲素有确切的抗癌活性，冬凌草甲素不仅可以通过阻遏细胞周期、下调端粒酶活性、抑制细胞膜钠泵活性、诱导肿瘤细胞凋亡、逆转多药耐药等作用机制发挥抗肿瘤作用[辛庆锋，陈俊辉.冬凌草甲素抗肿瘤作用机制研究进展.临床药学[J].2008，14(3)：455-457]，还可以抑制毒性药物损伤自身细胞DNA，增强机体吞噬细胞的吞噬等作用[王珍妮，沃兴德，周永列.冬凌草甲素抗肿瘤机制研究概况.中国医药导报[J].2008，5(28)：14-16]。研究表明冬凌草甲素抗瘤谱较广，对食管癌、肝癌、结肠癌、宫颈癌、肺癌、鼻咽癌、人黑色素瘤、胆囊癌、胃癌等均有一定的疗效[吴兆华，蔡明磊，吴立军.冬凌草甲素抗肿瘤活性及构效关系研究进展.中国现代中药[J].2008，10(5)：5-8]，冬凌草甲素有望成为一种新的抗癌药物。

冬凌草甲素结构式

白蛋白纳米颗粒是人或动物白蛋白与药物一起制成的一种微球制剂。白蛋白微球安全无毒、无免疫原性、可生物降解、生物相容性好，具独特靶向性、药物缓控释性、提高难溶药物的溶解率和吸收率、提高药物疗效、降低毒副作用和保护药物等作用[张志清，周树军.抗癌药物白蛋白微球的研究进展.中国药师[J].1999，2(4)：182-183，程宇慧，廖工铁.白蛋白微球的体内研究概况.华西药学杂志[J].1991，6(3)：150-154]，是一种理想的药物载体。纳米球进入血液很快作为异物被巨噬细胞吞噬，故白蛋白纳米颗粒能被动靶向至巨噬细胞丰富的组织、器官如肝、脾、肾，具有高度的靶向性，此外癌细胞代谢旺盛，肿瘤新生血管的通透性好，肿瘤部位血液丰富，均能将纳米颗粒被动靶向至肿瘤部位，白蛋白纳米颗粒作为药物载体能够在提高药物抗肿瘤活性的同时减小药物的毒副作用，这种靶向性对肿瘤化疗十分必要。白蛋白微球多应用于静脉注射的被动靶向和抗体引导的主动靶向运输。在静脉注射制剂的研究中包埋的药物多为抗癌的化学药物[王恺，马光辉.白蛋白微球的制备、改性和应用的研究进展.国外医学：药学分册[J].2003，30(6)：366-370]。

由于冬凌草甲素水溶性差，无法直接注射给药，而口服在机体内难吸收，易代谢，为改善冬凌草甲素水溶性，显著提高冬凌草甲素的ADMET特性(提高药耐受性和顺应性，提高药效，降低毒副作用，减少给药次数)，本专利将冬凌草甲素与白蛋白纳米颗粒技术结合起来用以有效解决冬凌草甲素的制剂问题，从而起到降低药物毒副作用、增强药物靶向性及药物缓释的功能作用。

发明内容

本发明提供一种含有冬凌草甲素和白蛋白的药物组合物，其特征在于含有冬凌草甲素和白蛋白纳米颗粒。

上述药物组合物，其中所述白蛋白可以是人血清白蛋白或牛血清白蛋白制备，也可以卵清蛋白为原料，优选为人血清白蛋白。

上述的药物组合物，冬凌草甲素与白蛋白的比例为1∶1-40，优选为1∶1-20，更优选为1∶10。

本发明提供一种制备包含冬凌草甲素和人血清白蛋白纳米颗粒药用组合物的制备方法，取处方量人血清白蛋白溶于水相，置于30℃恒温水浴，以480r/min持续搅拌的同时向水相中滴加冬凌草甲素无水乙醇溶液至处方量，加入2％戊二醛水溶液，继续搅拌固化24小时，于35℃旋转蒸发去除有机溶剂，过0.22μm微孔滤膜，冻干后即得固体粉末。

本发明所述的药物组合物与冬凌草甲素相比具有较好的水溶性和稳定性，能够制备用于抗肿瘤的药物。其中，白蛋白可以是人血清白蛋白(HSA)或牛血清白蛋白(BSA)制备，也可以卵清蛋白为原料，优选人血清白蛋白。该组合物为水溶性混合物，在与可获得的类似药物制剂比较时，具有降低药物的某些毒副作用、增强药物靶向性及缓释的功能作用。

本发明中优选的药用载体包含蛋白质，可以使用任何适当的蛋白质。适当的蛋白质的实例包括白蛋白，包括IgA的免疫球蛋白，脂蛋白，载脂蛋白B，β-2-巨球蛋白，甲状腺球蛋白等。最优选的药用载体为白蛋白，最优选人血清白蛋白。适合于本发明的包括白蛋白的蛋白质可以是天然来源的或者合成制备的。