[发明专利]一种新的奥硝唑光学对映体的制备及其纯化方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种新的奥硝唑光学对映体的制备及其纯化方法。

技术背景：

硝基咪唑类化合物作为一种厌氧菌药物应用已有40余年，从当初的甲硝唑、替硝唑到现在的奥硝唑等均有很好的抗菌活性。作为一类强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。

奥硝唑(ornidazole，ONZ)是第三代硝基咪唑类抗生素，该类抗生素只针对厌氧菌感染，以及原虫、滴虫感染等。其作用机制是，使通过分子的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成，使受体螺旋组织结构断裂，阻断其转录复制而衰亡。过去这类感染一直使用甲硝唑、替硝唑防治。奥硝唑引入临床后，研究人员发现，与替硝唑、甲硝唑等硝基咪唑类药物相比，该品抗感染优势更为明显。这是因为，奥硝唑药效持续时间长，其血浆消除半衰期为14.4小时，高于甲硝唑的8.4小时和替硝唑的12.7小时，可减少患者服药次数，方便使用；致突变和致畸作用低于甲硝唑与替硝唑；在抗厌氧菌感染方面，奥硝唑的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度均小于甲硝唑和替硝唑，疗效优于甲硝唑和替硝唑；局部用药疗效好于甲硝唑和替硝唑。但奥硝唑也有一些缺点。比喻水溶性低，服用后头晕及胃肠不适，偶尔还能引起肝细胞损害、自体免疫性肝炎、外周神经病等不良反应。

发明内容：

本发明提供了一种反应条件温和，容易操作，生产成本低，适用于工业化生产的新的奥硝唑光学对映体的制备及其纯化方法。

本发明是通过如下技术来实现的：

本发明是通过如下步骤获得高纯度的奥硝唑光学对映体。

于5L反应瓶中加入3L甲酸，搅拌下加入171ml浓硫酸，继续搅拌1小时。加入2-甲基-5-硝基咪唑540g，搅拌并降温至-5℃下。缓缓滴加S-(+)-环氧氯丙烷1.08L，控制反应温度小于5℃。滴毕，搅拌反应，控制反应液温度10℃～15℃，HPLC监测反应。反应停止后(2小时反应程度增加量小于0.3％)，减压蒸除反应液中的甲酸和过量的S-(+)-环氧氯丙烷，残留物加入至2000ml冰水混合物中，调pH至3～4，滤液用乙酸乙酯(2L×3)萃取，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入5L水，并加入盐酸调节pH至1，分液，水层加氨水调pH至7～8，析出左旋奥硝唑固体。过滤，烘干得粗品490g。  取左旋奥硝唑粗品490g，加入3.4L的乙醇-水(25∶75)溶液中，加热溶清，加入0.5％(W/V)的活性炭60℃脱色10min，过滤，滤液放置析晶。得左旋奥硝唑精制品403g。

同法，将其中的S-(+)-环氧氯丙烷更换为R-(-)-环氧氯丙烷可得到右旋奥硝唑。

本发明中反应溶剂以甲酸为代表，但不仅限为甲酸，可以为甲酸、乙酸、乙酸酐、丙酸中的一种至多种。优选甲酸。

本发明中反应用到的催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸或磷酸等可以提供质子的酸，优选为硫酸，其摩尔量为甲酸的0.01～0.1倍量，优选0.02～0.04倍量。

本发明中应控制低温反应，滴加温度控制在5℃以下。反应温度在-5℃与20℃之间。

本发明反应中调pH所用的碱为无机碱或有机碱，具体碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、氢氧化钠、氢氧化钾、二乙胺、三乙胺、氨水，优选碳酸铵、氨水。

本发明精制所使用的溶剂为有机溶剂溶液与水混合体系，其中有机溶剂为丙酮、乙醇、甲醇中的一种至几种，其有机溶剂与水比值(V/V)为0.1～0.5。

本发明所述制备方法制备的奥硝唑光学对映体未发生消旋化，光学纯度达99.5％以上。

本发明所提及的合成方法与传统的合成工艺相比(CN1800166A)，避免了三氯化铝的使用，从而使得反应条件更易控制，不存在三氯化铝水解产生的氯化氢雾滴对人体及设备的腐蚀，减少了铝盐对环境的污染，操作简单，产率高，反应条件温和，适合工业化生产。是一条理想的奥硝唑光学对映体制备路线。

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于实施例的范围。

具体实施例：

实施例1：左旋奥硝唑制备