[发明专利]可延展可生物降解的止血剂

说明书

本发明涉及可用于出血骨组织的机械封闭（mechanical sealing）的可延展（malleable）可生物降解的止血剂，将这种类型的可延展可生物降解的止血剂成形的方法和具有包含这种类型的可延展可生物降解的止血剂的涂层的医疗植入物。

在术中根据解剖学状况通过不同方法，例如血管的电凝（烙术（cauterisation））实现止血。在头颅区中和主要在胸骨处的许多外科手术中，使用骨蜡封闭毛细血管和因此实现在这些位置中发生的由解剖学状况造成的强出血的止血。在该方法中，首先由外科医生将骨蜡捏软，随后直接压到出血骨区域上和/或中。这阻塞血流，导致发生血肿和供血管最终被血纤蛋白封闭。

骨蜡自19世纪起为人所知并通常含有白蜂蜡（bleached bees wax）和增塑剂。可以使用包括杏仁油、凡士林、棕榈酸、异丙酯和肉豆蔻酸异丙酯的物质作为增塑剂。传统骨蜡在室温下是粘性物质并相对难揉捏。蜂蜡中所含的增塑剂用于软化该蜡和在揉捏骨蜡时由于手温而使其可延展。基于蜂蜡的骨蜡被认为在人体中不可降解。蜂蜡的常见组分包括肉豆蔻酸和高级醇的酯，例如肉豆蔻酸蜂花酯。据推测，人体没有适于在合理时间量内降解极疏水酯的酶。目前可购得的骨蜡具有极好止血作用，但并非很少在人体内造成损害（S. E. Katz, J. Rotmann: Adverse effects of bone wax in surgery of the orbit. Ophthal Plast. Reconstr. 1996, 12 (2) 121-126；M. Lavigne等人: Bone-wax granuloma after femoral neck osteoplasty. Can. J. Surg. 2008, 51 (3) E58-60；R. T. Allison: Foreign body reactions and an associated histological artifact due to bone wax. Br. J. Biomed. Sci. 1994, 51 (1) 14-17；O. Eser等人: Bone wax as a cause of foreign body reaction after lumbar disc surgery: A case report. Adv. Ther. 2007, 24 (3) 594-7）。在湿以及含脂骨组织上的极好粘合作用可以被视为传统骨蜡的主要优点。

传统骨蜡的许多替代品是根据现有技术已知的。

EP 0109310例如公开了基于脂肪酸的钙盐和羟基碳酸的低聚物的蜡状物质。

从US 4595713、DE 3229540、DE 1985889和EP 1142597中获知含有羟基碳酸，例如乳酸和6-羟基碳酸的低聚酯的蜡状组合物。已经看出，在使用所述蜡状组合物时在水解降解过程中生成酸性降解产物，其由于pH值的局部降低而不利地影响骨组织。

基于聚醚的组合物是有前途发展的（US 2009286886，US 2011002974）。例如，聚(丙二醇-共-乙二醇)可用作聚醚。所述组合物暴露于手温时可揉捏和可铺展。但是，所述聚醚在水性介质（aqueous media）中的良好溶解度必须被视为缺点。这使所述组合物的粘合在强出血骨组织存在下由于该蜡状组合物开始溶解而更困难。这可能造成继发性出血，这又使封闭材料开始溶解或完全溶解。但是，所述混合物的一个特定优点在于，它们对骨愈合没有任何阻碍作用并通过肾途径完全清除（A. Suwan等人: Controversial role of two different local haemostatic agents on bone healing. J. Am. Sci. 2010, 6 (12) 15-163）。

因此，仍然需要与上述缺点无关联的可延展的可生物降解的止血剂。所述止血剂应该是与迄今可购得的类似骨蜡的在体温下可揉捏和可延展的物质。所述止血剂的粘度应高到足以使该物质承受出血压力。此外，该止血剂应具有充足内聚力以使其在与血液或其它水性介质接触后几分钟内不崩解或溶解。此外，该止血剂不应释放任何显著量的酸性或碱性组分以致不通过非生理pH破坏骨组织。此外，该材料应该可生物降解或其应能肾清除以致没有可能损害骨组织愈合过程的该材料的永久阻塞效应。此外，该物质在揉捏或施加时不应粘着到橡皮手套上。