[发明专利]血根碱醇化物及其制备方法和在植物杀菌剂药物中的应用

说明书

一、技术领域：

本发明涉及一类血根碱醇化物及其制备方法和在植物杀菌剂药物中的应用。

二、背景技术：

血根碱（sanguinarine）和白屈菜红碱（chelerythrine）是两种重要的生物碱，广泛存在于罂粟科（Papaveraceae）博落回属（Macleaya）和白屈菜属的植物中。二者均有显著的抗肿瘤、抗微生物和杀虫活性等。因此，富含血根碱和白屈菜红碱的植物提取物或二者的单体均可用于制备杀虫剂、抗菌剂或抗癌药物。

血根碱、白屈菜红碱或富含两种成分的植物粗提物作为抗菌药物的应用研究已有不少报道。例如，周立刚等人报道血根碱和白屈菜红碱对多种植物病原细菌和真菌具有良好的抑制活性（专利号200810119947.9）；王庆等人报道白屈菜红碱对多种水产动物病原菌具有良好的抑制活性（专利号201010604912.1）。我们也曾报道血根碱和白屈菜红碱对多种动物病原菌具有显著的抑制活性（苗芳，等. Natural Product Research, 2011, 25, 863-875.）。富含血根碱和白屈菜红碱的博落回乙醇粗提物对小麦赤霉菌、棉枯萎菌、西瓜枯萎病菌等多种植物病原菌均有较好的抑菌作用（陈利军, 等。安徽农业科学, 2006, 34(21): 5562 , 5571）。但是，关于两种生物碱的醇化物的抗菌活性研究仅有零星报道且主要是针对动物病原细菌的。在抗人和动物病原菌方面，乙氧基血根碱与乙氧基白屈莱红碱已被证明对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌等具有良好的抑制活性（上海中药研究所. 博落回的抑菌试验及动物试验. 1977.）。我们的研究进一步证明，除了乙氧基血根碱与乙氧基白屈莱红碱外，两种生物碱的其他醇化物对动物病原菌也具有类似抑制活性，且活性强于血根碱和白屈菜红碱（苗芳，等. Natural Product Research, 2011, 25, 863-875.）。在抗植物病原菌方面，仅有徐效华等人关于5-异丙氧基-5,6-二氢血根碱对水稻纹枯菌抑制活性的报道（专利号201010537251.5）。除此而外，到目前为止，未见任何有关血根碱醇化物抗植物病原菌活性的其他报道。

文献报道的血根碱醇化物的合成方法主要有醇钠法和醇/碱法。我们曾用两种方法合成了一系列血根碱醇化物（苗芳，等. Natural Product Research, 2011, 25, 863-875.）。徐效华等人曾用异丙醇/氢氧化钠法合成出6-异丙基-5,6-二氢血根碱（专利号201010537251.5，CN102010417A，2011.04.13）。以上两种方法都是以血根碱或白屈菜红碱为原料，其基本反应都是亲核加成反应。本发明所涉及的血根碱醇化物的两种合成方法与已有文献方法不同。方法一是以二氢血根碱为原料，以氯化铜为催化剂，其基本反应是氧化加成。方法二虽然也是以血根碱为原料，其基本反应也是亲核加成反应，但所用催化剂为三级脂肪胺。到目前为止，尚未见到关于本发明所涉及的血根碱醇化物合成方法的研究报道。

血根碱和白屈菜红碱属于季铵型苯并菲啶类生物碱，二者的分子结构和理化性质非常类似。二者分子都含有一个带正电荷的C=N⁺双键。此类化学键具有较高的化学活性，很多亲核试剂（如碱、氨、胺、醇、丙酮等）、氧化剂及还原剂（包括生物还原剂NADH）都能与其在室温下发生化学反应。这种较高的化学活性导致血根碱和白屈菜红碱在生物体内化学稳定性很差。换而言之，两种生物碱与生理环境的相容性很差。因此，虽然两种生物碱常常具有较好的体外药理活性，但其体内药理活性却都很差。较差的生理环境相容性使得血根碱和白屈菜红碱的药物研发常常因此而被迫终止。因此，通过合理的结构修饰、筛选和发现既有一定化学稳定性又有良好抗菌活性的血根碱和白屈菜红碱衍生物对两种生物碱的开发利用具有重要的意义。

三、发明内容

本发明的目的在于提供一类具有良好化学稳定性和更强的抗植物病原菌活性的血根碱醇化物及其制备方法和在植物杀菌剂药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一类血根碱醇化物，其特征在于：具有如下分子结构特征：

其中，R是氢原子、是烷基、环烷基、链烯基、链炔基、不饱和的单环烃基、芳基或杂环取代基。

一类血根碱醇化物的制备方法，其特征在于：将二氢血根碱和二水氯化铜（CuCl₂·H₂O）溶于过量脂肪醇中，室温搅拌或加热搅拌反应后生成血根碱醇化物。