[发明专利]两类异喹啉类化合物及其作为制备抗癌药物的应用

说明书

一、技术领域：

本发明涉及两类结构全新的异喹啉类化合物，尤其是涉及两类异喹啉类化合物及其作为制备抗癌药物的应用。

二、背景技术：

在很多植物中，存在着一类具有重要药理活性的天然生物碱，即季铵型苯并菲啶类化合物（quaternary benzo[c]phenanthridine alkaloids ，QBAs）。例如，sanguinarine, chelerythrine, sanguilutine, chelirubine, chelilutine, sangrirubine, nitidine, fagaronine等。药理活性研究证明，季铵型苯并啡啶类化合物具有显著的抗肿瘤和抗微生物活性，分子中的亚胺盐（—C=N⁺—）结构是其主要的活性基团。但是，天然QBAs的化学性质比较活泼，容易与很多亲核试剂 （如OH^-、CN^-、NH₃、胺、醇、丙酮等）、氧化剂（如K₃[Fe(CN)₆）或还原剂（如NaBH₄, 生物还原剂NADH等）发生反应，由此导致分子中的活性基团一一亚胺盐（—C=N⁺—）结构消失。此外，在生物体内天然QBAs还容易发生N—CH₃的脱甲基化反应而失活（Zee-Cheng RKY, Yan SJ, Cheng CC, J Med Chem, 1978, 21: 199-203.）。以上特性导致天然QBAs与生理环境的相容性很差。换句话说，就是在生物体内天然QBAs容易与一些非靶标物质发生反应或者容易被一些酶作用而失活，并由此导致其体内药理活性显著降低。针对QBAs的抗癌活性及其结构上的缺陷，申请人期望能够开发出一类既有类似QBAs的抗癌活性又有较好生理环境相容性的新的QBAs替代化合物。

基于天然QBAs的结构特点及其抗癌活性构效关系，申请人采用结构仿生的策略，首次设计并合成了两个系列的异喹啉类化合物，即N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐（A系列）和1-氰基或烃氧基-N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉（B系列），并对两类化合物的抗癌活性进行了比较研究。结果证明，本发明中所涉及的两类化合物对多种人类癌细胞具有显著的抑制生长和杀灭活性。此外，我们的研究还发现，A类化合物对多种动植物病原菌和多种动植物螨虫也具有良好的杀灭活性。

关于A类化合物作为动植物抗菌剂和杀螨剂的应用，相关信息已申报并获得国家发明专利（ZL 201010013580.X）。除此而外，到目前为止，未见任何有关A类和B类化合物的生物活性（包括抗癌活性）的研究报道。同时，本发明所涉及的所有B类化合物均为新化合物，未见任何有关其结构和合成的文献报道。

三、发明内容

本发明的目的在于提供两类氢异喹啉类化合物及其作为制备抗癌药物的应用，其对多种人类癌细胞具有显著的抑制生长和杀灭活性。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种两类异喹啉类化合物，其特征在于：分别具有如下分子结构特征：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂是相同或不同的氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、不饱和的单环烃基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、杂环取代基、羧基、酯基、酰胺基、酰基或醛基；

R₆是脂烃基或芳基；

R₁₃是氰基（—CN）或烃氧基（RO—）；

X^-为硫酸根、卤素负离子、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、脂肪酸酸根、磺酸根或四苯硼酸根。

上述的两类异喹啉类化合物作为制备抗癌药物的应用。

与现有技术相比，本发明具有如下优点和效果：本发明的目的是设计N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐（A系列）和1-氰基或烃氧基-N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉（B系列）的分子结构，建立相应的化学合成方法，完成其结构分析，通过生物活性测定，证明两类化合物具有强的抑制和杀灭人类癌细胞的能力，是一类在人类抗癌药物方面具有潜在应用价值的药物，为此类化合物的合成和其他更广泛药理活性研究提供基础资料。