[发明专利]酚酸苯并环磷酰胺衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及酚酸苯并环磷酰胺衍生物及其制备方法与作为抗癌药的应用。 

背景技术

环磷酰胺是一种双功能烷基化及细胞周期非特异性药物，其抗瘤谱广，广泛应用于临床。但其缺点是具有膀胱毒性。为了降低其毒副作用，国内外化学家对其进行了结构改造，合成了许多环状或非环状的环磷酰胺类似物，希望发现一类作用强、毒性小的化合物。文献报道了苯并环磷酰胺类似物对大鼠L1210淋巴白血病具有一定的作用（Ludeman, Susan M, Zon, Gerald. Journal of Medicinal Chemistry,1975,18(12):1251），7-硝基苯并环磷酰胺类似物在酶基因活化的前药治疗(GDEPT)中可以改善药物选择性毒性（Zhuorong Li,Jiye Han,Yongying Jiang ect. Bioorganic & Medicinal Chemistry ,2003,(11): 4171–4178）。又有报道，阿魏酸具有抗突变、防癌的特殊功效。咖啡酸具有抗肿瘤、增效减毒、抗肿瘤放化疗的毒性反应及肿瘤辅助治疗作用，尤其具有抗肿瘤相关血管生成的活性作用，原因是其具有o-二羟基苯基（儿茶酚基）结构。本发明人将环磷酰胺的恶磷环与芳香环并合，并引入酚酸结构，所得酚酸苯并环磷酰胺衍生物具有较高的抗癌活性和有效生命延长作用。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种酚酸苯并环磷酰胺衍生物，其具有良好的抗癌活性，并且毒性较低。 

本发明的另一目的在于提供上述酚酸苯并环磷酰胺衍生物的制备方法。 

本发明的再一目的在于提供上述酚酸苯并环磷酰胺衍生物的用途。 

以下对本发明进行详细描述。 

本发明提供以下通式（I）的酚酸苯并环磷酰胺衍生物或其药学可接受的水合物、盐。结构见图1。 

式中，R为：4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙酰氧基苯基、3,4-二羟基苯基、3,4,5-三羟基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、3,4-二羟基苯乙烯基、3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基、3,4-二甲氧基苯乙烯、3,4-二乙酰氧基苯乙烯基和3-甲氧基-4-乙酰氧基苯乙烯基。

本发明通式（I）化合物包括其立体异构体和互变异构体。 

本发明还提供了上述通式（I）化合物的制备方法，合成路线见图2。 

本发明的酚酸苯并环磷酰胺衍生物有显著的抗癌作用，可以有效延长荷HL60小鼠的生存时间，效果优于环磷酰胺；对CAM 的血管生成有明显的抑制作用。因此，本发明的酚酸苯并环磷酰胺衍生物可以应用于制备抗肿瘤药物。 

通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。 

附图说明

下面结合附图和实施例对本发明专利进一步说明。 

图1是酚酸苯并环磷酰胺衍生物的结构通式（I）的图；

图2是式（I）的合成路线的图；

图3是化合物（1）的结构图；

图4是化合物（2）的结构图；

图5 是化合物（3）的结构图；

图6是化合物（4）的结构图；

图7 是化合物（5）的结构图；

图8 是化合物（6）的结构图；

图9 是酚酸苯并环磷酰胺衍生物对荷HL60小鼠的抑制活性作用图；

图10是化合物对鸡胚尿囊膜(CAM)血管数目的影响图。

具体实施方式

实施例1

7-（3’,4’ -二羟基苯甲酰胺基）-2-[双（2-氯乙基）氨基]-1,3,2-苯并恶磷环-2-氧化物(1)的制备：