[发明专利]三萜类化合物及制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药、食品领域，具体涉及从中药材母草中分离提取和制备一类天然化合物的方法，尤其涉及三萜类化合物的结构及制备方法，以及该类化合物在防治老年性痴呆症等神经退行性疾病和神经营养保护药物、食品中的应用。

背景技术

老年痴呆症(Alzheimer’s disease，阿尔茨海默病)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。目前，阿尔茨海默病仅次于心脏病、癌症、中风，已成为人类死亡的第四大病因。我国阿尔茨海默病的患者已超过500万，约占世界总病例数的1/4，随着人口老龄化的加快，患者数量会更为巨大，会严重影响社会的稳定与发展。因此，开发有效的预防和治疗老年性痴呆等神经退行性疾病的药物已成为全世界迫切需要解决的医学问题。

针对老年性痴呆的治疗药物种类，主要有胆碱能药，例如作为乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase, AChE）抑制剂上市的药物有他克林（tacrine）、酒石酸卡巴拉汀（rivastigmine）、石衫碱甲（huperzine A）、多奈哌齐（donepezil）等；β、γ分泌酶抑制药；脑代谢调节剂，如长春胺、尼莫地平、脑益嗪；影响自由基代谢的药物，如维生素C结合维生素E等。但这些治疗药物只能延缓AD病程的进展，且随病情发展药物疗效逐渐降低，有副作用，所以寻找针对AD病因的治疗药物和方法成为医药界的热点和难点。

研究表明，神经营养因子对神经发育和成年神经系统的疾病过程都有重要的影响。其中神经生长因子（nerve growth factor, NGF）在神经退行性疾病动物模型中发现能阻止或减少神经元的退变。作为人类发现的第一个最重要的神经营养因子，NGF对神经细胞的生长、发育、分化和功能保持等方面具有重要调控作用。进一步发现神经营养因子能阻止或减少神经萎缩、神经变性，促进外伤后的神经修复。但是NGF是含有100多个氨基酸的蛋白质，较大的分子量和较强的极性使之不能通过血脑屏障，限制了它在临床上的应用。因此，寻找具有拟NGF活性并且能通过血脑屏障的小分子化合物自然成为研究热点。拟NGF活性的小分子化合物应该具有神经营养和神经保护功能。

中草药是中药学的物质基础，为天然活性有机化合物提供了巨大的资源。我国几千年的中医药发展历史，分布有宝贵的道地药材。利用巨大的中药材资源来进行新的成分和新的活性的研究是十分重要和有意义的。一些中药对老年性痴呆症有显著疗效，其中最著名的是从蛇足石杉中提取的生物碱——石杉碱钾（huperzine A）。作为中国科学院药物研究所开发的具有自主知识产权的创新药物，它不仅是高效高选择性的乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制药，而且还能减少谷氨酸诱发的神经细胞死亡；具有明显的保护神经细胞对抗β淀粉样多肽（Aβ）产生的氧化应激反应；能够对抗过氧化氢、蛋白激酶C抑制剂等诱导神经细胞凋亡作用。

母草，别名：公母草、旱田草、开怀草、牛耳花、四方草、四方拳草、公草母草、蓝猪耳、陌上菜、铺地莲、四方拳、田草、田荖、田蟹目、细白花草、小号蟹目草、小四方草、小叶蛇针草、蟹目草；具有清热利湿，解毒；活血止痛等功效。①广州部队《常用中草药手册》：“清热利湿。治细菌性痢疾，肠炎，腹泻，消化不良，蛇咬伤”。②广州空军《常用中草药手册》：“治感冒，肝炎，肾炎水肿，痈疮，疔毒”。③《广西药植名录》：“治跌打，乳痈，胃癌”。迄今为止，没有关于母草活性组分具有拟神经生长因子活性的报道。

发明内容

本发明的目的是提供三萜类化合物，所述三萜类化合物具有如下的结构通式：

其中1-2位，5-6位虚线表示有或无双键；

R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₁₀分别独立地选自氢、羟基、=O、-OAc、甲氧基、糖基、取代糖基；

R₆，R₇，R₉，R₁₁，R₁₂，R₁₃分别独立地选自甲基、-CH₂OH；

R₈独立地选自氢、羟基、巯基、氨基。

代表性化合物的结构式如下（化合物A和B）： 

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本发明的另一个目的是提供所述的三萜类化合物的制备方法，通过以下步骤实现：