[发明专利]一种7-位取代喹诺酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种7-位取代喹诺酮类化合物，及其在制备抗肿瘤的药物中的应用。

(二)背景技术

喹诺酮类化合物常见的药理活性为抗菌，尤启冬等报道了喹诺酮3-位被苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑取代的化合物[CN 1473827A]和7-哌嗪基-6-氟-3-苯并五元杂环-4-喹诺酮类化合物[J Med Chem，2009，52(18)：5649-5661]具有抗肿瘤活性。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是提供新的具有抗肿瘤活性的喹诺酮7-位被取代的化合物，同时提供其在制备治疗肿瘤药物中的应用。

本发明用各种取代苯磺酰氯为起始原料，与单氰胺反应生成N-氰基芳基磺酰胺化合物，再与7-哌嗪基取代的喹诺酮类化合物反应制备了一系列新的喹诺酮7-位取代的化合物，这些化合物具有抗肿瘤活性。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

一种如式(I)所示的7-位取代喹诺酮类化合物

式(I)中，R为C_1～10的直链烷基或支链烷基、C_3～10的环烷基；

Ar为苯基或取代苯基，所述取代苯基上的取代基为C1～C5的烷基、C1～C5的卤代烷基或卤素，所述卤素为F、Cl、Br或I。

所述R优选为乙基或环丙基，最优选为环丙基。

所述Ar优选为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基或3-氯苯基，最优选为2-氯苯基。

进一步，本发明还提供如式(I)所示的7-位取代喹诺酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

具体的，所述7-位取代喹诺酮类化合物可应用于制备抗肺癌药物，所述7-位取代喹诺酮类化合物的R为环丙基、Ar为2-氯苯基。

具体的，所述7-位取代喹诺酮类化合物可应用于制备抗白血病药物，所述7-位取代喹诺酮类化合物的R为环丙基、Ar为2-氯苯基。

具体的，所述7-位取代喹诺酮类化合物可应用于制备抗宫颈癌药物，所述7-位取代喹诺酮类化合物的R为环丙基、Ar为2-氯苯基。

本发明所述的式(I)所示的7-位取代喹诺酮类化合物的制备方法如下式所示：

式(IV)中，R为C_1～10的直链烷基或支链烷基、C_3～10的环烷基；

式(II)或式(III)中，Ar为苯基或取代苯基，所述取代苯基上的取代基为C1～C5的烷基、C1～C5的卤代烷基或卤素，所述卤素为F、Cl、Br或I。

具体的，所述制备方法为：

将式(II)所示的芳基磺酰氯与单氰胺在丁酮为溶剂的反应体系中，40～60℃温度下反应2～5h，生成式(III)所示的N-氰基芳基磺酰胺化合物，再加入式(IV)所示的化合物，75～90℃温度下反应2～5h，反应结束后反应混合物冷却后倒入冷水中，析出固体，过滤、滤饼水洗、干燥、用水重结晶即制得式(I)所示的7-位取代喹诺酮类化合物。

所述式(II)所示的芳基磺酰氯、单氰胺、式(IV)所示的化合物的物质的量之比为1∶1～1.5∶0.8～1。

本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的7-位取代喹诺酮类化合物，实验数据表明：本发明化合物(化合物1j)对人肺癌细胞系A549，人白血病细胞系HL-60和人子宫颈癌细胞系Hela表现出细胞毒活性，可用于制备抗肺癌、抗白血病、抗宫颈癌药物。

(四)具体实施方式

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

下述实施例中所用试剂均为市售。本发明所涉及的盐酸诺氟沙星和盐酸环丙沙星市场有售。

实施例1

1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-苯磺酰胍基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1a)