[发明专利]齐墩果酸-尿嘧啶核苷缀合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种齐墩果酸-尿嘧啶核苷缀合物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，各类肿瘤疾病导致的死亡是仅次于心血管疾病的第二大死因。近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者的生存时间明显延长，特别是对白血病，恶性淋巴瘤等的治疗有了突破性进展，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗还未能达到满意的效果，为此我国医药学领域的专家正在不断地研究新药和寻找新途径。

齐墩果酸是一种齐墩果烷型五环三萜类化合物，广泛分布于自然界，并具有护肝、解肝毒、抗肿瘤、抗HIV、降血糖、降血脂等多种生物活性(孙宏斌，五环三萜类天然产物的研究进展，药物化学进展，2006，4：253-279)。齐墩果酸能显著降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性，保护肝谷胱甘肽的排空，减轻肝细胞的变性及降低炎症反应(Jeong，H.G.Inhibition of cytochrome P450 2E1 expression by oleanolic acid：hepatoprotective effects against carbon tetrachloride-induced hepatic injury.Toxicol Lett，1999，105(3)：215-222)。齐墩果酸在具有保肝护肝活性的同时具有良好的广谱抗肿瘤活性，能作用于肿瘤发生的不同阶段，包括抑制肿瘤的形成、阻碍肿瘤诱发和诱导肿瘤细胞分化以及有效地抑制肿瘤新生血管生成，阻止肿瘤细胞的侵害和转移(Ovesna，Z.，Vachalkova，A.et al.Pentacyclic triterpenoic acids：New chemoprotective compounds.Neoplasma，2004，51(5)：327-333)；虽然齐墩果酸能作用于肿瘤发生的不同阶段，但其抗肿瘤活性相对较弱(黄敏珊，黄炜，吴其年等.齐墩果酸诱导人乳腺癌细胞凋亡及与细胞内Ca2+水平的研究，中国现代医学杂志，2004，14(16)：58-60)。

核苷类似物是一类重要的抗癌化疗剂，通过干扰肿瘤细胞的DNA合成和DNA合成中需要的嘌呤、嘧啶、嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成，从而抑制了肿瘤细胞的存活和复制必不可少的代谢途径，以及以细胞内的酶、核酸为作用靶而产生细胞毒性。近年来，随着核苷转移子、核苷代谢过程中的酶以及核苷的抗癌机制的不断深入研究，核苷类抗癌化疗剂取得了很大进展(吴耀文，蒋宇扬等.抗癌核苷类似物，有机化学，2003，23(10)：1091-1098)。核苷作为药物，已临床应用于中枢神经、泌尿、代谢和心血管等多方面的疾病，尿嘧啶核苷及其衍生物可以用来阻断各种癌细胞和病毒的基因合成，治疗癌症和由病毒引起的疾病(王锐，嘧啶核苷的研究进展，生物技术通讯，2007，18(03)：539-542)。目前，对天然核苷的结构进行修饰和改造来增强药物活性的课题引起了药物化学工作者的广泛关注，将尿嘧啶核苷作为新药分子设计和合成的基本砌块已成为优化核苷类抗癌活性的重要途径。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的齐墩果酸-尿嘧啶核苷缀合物及其制备方法，以及上述齐墩果酸-尿嘧啶核苷缀合物在制药领域中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

具有下述通式(I)或(II)所示结构的齐墩果酸-尿嘧啶核苷缀合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中：

通式(I)中，n＝1～30；

通式(II)中，R代表1～30个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；

X代表F、Cl、Br、I、CN、NO₂、NH₂、CF₃、SH、OH、SO₃H、COOH、OR₁、COR₂或COOR₃；

R₁代表F、Cl、Br、I、CN、NO₂、NH₂、CF₃、1～30个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基或取代的苯基；

R₂代表NH₂、CF₃、1～30个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基或取代的苯基；