[发明专利]新藤黄酸自微乳制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物制剂的制备方法，确切地说它是一种新藤黄酸固体自微乳微粒及其制备方法。具体的说是一种在液相中一步制得多孔微球，联合分散载体对液体新藤黄酸自微乳进行固化，制备新藤黄酸固体自微乳微粒。

背景技术

癌症是严重威胁人类健康和生命的主要疾病之一，现已成为世界上威胁人类生命的“头号杀手”。癌症的高发率，一方面严重地威胁了病人的生命健康，给其家庭带来了痛苦，另一方面也给社会带来了巨大的压力。而癌症的治疗在全世界范围内仍是未彻底攻克的难题，因此，开发出一类疗效好、毒副作用较小的抗癌药物新制剂，对减轻病人痛苦和社会负担具有非常现实的意义。

新藤黄酸是吕归宝等(吕归宝，杨秀贤，黄乔书.藤黄中新藤黄酸的分离及其结构[J].药学学报，1984，19(8)：636-639)首次从藤黄科植物藤黄中提取分离出来的一种酸性抗肿瘤主要有效成分藤黄Ⅱ号。藤黄为藤黄科植物藤黄树的树干被割伤后流出的胶状树脂。祖国医学将藤黄用于消肿，祛腐敛疮，止血，杀虫。主治痈疽肿毒，溃疡，湿疮，顽癣，跌打损伤，创伤出血及烫伤。国外将藤黄用作利尿剂，治疗水肿和脑出血时降血压等，收载于美国药典第十版，其中含有藤黄酸、新藤黄酸、别藤黄酸等成分。

近20年来，国内外尤其是我国学者对新藤黄酸做了大量的研究工作。发现新藤黄酸用于治疗肿瘤疗效显著，活性成分性质较稳定，1991年曲宝玺等(曲宝玺，郝晓阁，李德华.藤黄Ⅱ号抗癌作用的实验研究[J].中国肿瘤临床，1991，18(1)：50-524)通过实验表明新藤黄酸具有抗癌谱广而毒性较低的特点，其抗癌作用机制主要是抑制和减缓细胞周期时相的进行，使G0-G1期的运转减慢。程卉等(程卉，彭代银，王效山，等.新藤黄酸体内外抗肿瘤作用研究[J].中草药，2008，9(2)：236-239)研究新藤黄酸对人结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞的抑制作用，结果表明，新藤黄酸对以上肿瘤细胞均有不同程度的生长抑制。

新藤黄酸水溶性较差，半衰期较短，稳定性较差，这些都极大地限制了其抗癌药效的发挥。在目前已公开的文献和专利中，都分别是将藤黄酸类化合物与有机碱形成新藤黄酸盐复合物、与金属离子形成无机盐(金彪，董辉，乔林.藤黄酸类化合物的盐，其制备方法和以该盐为活性成份的药物组合物[P].CN1390839，2003-01-15)制成冻干粉针剂等方法来提高新藤黄酸的溶解性和稳定性(王效山.一种注射用新藤黄酸制剂及其制备方法、应用[P].CN10039059.2)。虽然他们在一定程度上解决了溶解性和稳定性问题，但其注射给药刺激性与毒性都很大，生物利用度不理想。本课题组在多年对新藤黄酸的研究基础上，在安徽省科技厅重点项目“一类新药—新藤黄酸及注射用新藤黄酸原料药、冻干剂的临床前研究”等课题的支持下，进行了新藤黄酸固体自微乳制剂的研究工作，发现新藤黄酸制成自微乳口服遇胃肠液后能够自动乳化成微乳，可改善口服生物利用度低，药动学变异性大的缺点，课题组也通过预实验探讨并比较了新藤黄酸自微乳化释药系统(self micro emulsifying drug delivery systems，SMEDDS)与固体分散体(solid dispersion，SD)在改善难溶性药物新藤黄酸溶出度和生物利用度方面的差异。发现自微乳化技术在改善新藤黄酸溶解度、溶出度、生物利用度以及减少食物影响方面优于固体分散技术。但是自微乳中含有大量的增溶剂Cremophor EL能引起一系列生物学及生理学副作用，且根据血药浓度监测证实容易出现服药后短期药物浓度高而后期药物浓度低的问题。另外，软胶囊贮存过程中液态醇类溶剂通过囊壳挥发，加快囊壳明胶的交联固化使崩解不合格等问题均影响制剂的质量。

由于自微乳中含有的油相及表面活性剂粘度大，喷雾干燥收率低；冷冻干燥法则对仪器设备有一定的要求，成本高，生产复杂；普通载体吸附法一般需要加入大量载体赋形剂，制得的固体粉末载药量较低且粘性较大，难以处理等。本课题组拟探索球晶造粒技术制备固体自微乳的新途径，目前文献与专利中均未见有涉及球晶造粒技术制备固体自微乳的报道。

将新藤黄酸制成固体自微乳制剂将可以使药物平稳缓慢的释放，避免服药后血药浓度过高而引起严重的肝肾毒性，也可避免液态醇对软胶囊壳的影响，改善口服生物利用度，提高疗效。

发明内容