[发明专利]非诺贝特自微乳制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物制剂的制备方法，确切地说它是一种非诺贝特固体自微乳微粒及其制备方法。具体的说是一种在液相中一步制得非诺贝特固体自微乳微粒。

背景技术

动脉粥样硬化是心血管疾病的重要危险因素，血脂增高是动脉粥样硬化的主要诱因。高脂血症可通过损伤血管内膜，改变巨噬细胞功能，促进血小板聚集脂质沉积及泡沫细胞形成等环节促进动脉粥样硬化。降低血脂对于预防冠心病的发生，减少心脑血管疾病的死亡率具有十分重要的意义。贝特类有明确的降低血清胆固醇和甘油三酯作用，是一个理想的降脂药物，非诺贝特可作为第一线降脂药物在临床上推广使用。

非诺贝特由法国Fournier公司开发，1981年在法国首次上市，先后在德、比利时、瑞士、希腊上市。1992年在我国注册，本品降低血清胆固醇和甘油三酯作用显著，副作用少而轻。

非诺贝特现有剂型有片、胶囊、缓释胶囊、缓释小丸、咀嚼片、分散片、颗粒，另外还有非诺贝特微粉片剂、非诺贝特固体分散片，国外已有非诺贝特固体分散体、包合物、脂质体毫微粒等剂型。非诺贝特几乎不溶于水，属难溶性药物，因此制备它们的片剂、胶囊剂、颗粒剂和散剂应解决其制剂溶出低的问题。

目前常用微粉化与固体分散技术解决溶出度低的问题。如制成非诺贝特微粉片剂、非诺贝特固体分散片等。采用微粉化一般制成的原料容易聚集，制备口服制剂需要制粒，装胶囊或与其它辅料制粒后压片等一些步骤。采用固体分散技术制备口服制剂一般需要以下一些步骤：首先采用适当的方法(熔融法、溶剂法、熔融-溶剂法、表面分散法等)制备药物的固体分散体，然后粉碎，过筛，整粒，装胶囊或与其它辅料制粒后压片，若想制备控缓释制剂还需进一步包衣等。因为制备工序多，往往需要严格控制好每一环节，才能确保制剂具有良好的重现性，所以开发一种较为简单的制备工艺，是保证难溶性药物制剂质量的有效手段。

发明内容

本发明的目的是针对现有制剂的不足，将非诺贝特制成固体自微乳制剂将可以使药物平稳缓慢的释放，避免服药后血药浓度过高而引起严重的肝肾毒性，也可避免液态醇对软胶囊壳的影响，改善口服生物利用度，提高疗效，固化自微乳方便贮存及携带。

本发明的目的是根据以下方案实现的

非诺贝特固体自微乳的制备利用球晶造粒技术，将高分子阻滞剂、致孔剂溶解在溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶液，在搅拌的条件下，加入适量含有一定表面活性剂的不良溶剂等水性溶液中，经适当时间搅拌，补充适量水，继续搅拌适量时间，良溶剂与架桥剂在水中相互扩散，乳滴固化，形成固体微球，常温下干燥，收集，联合分散载体对非诺贝特自微乳进行固化，从而制备出非诺贝特固体自微乳微粒。

其中非诺贝特固体自微乳，其特征是：利用球晶造粒技术，将非诺贝特自微乳加入到高分子材料、分散载体、致孔剂溶解在溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶液，加入到含有表面活性剂的不良溶剂中，在液相中一步制得非诺贝特固体自微乳微粒。

制备非诺贝特固体自微乳微粒需要三个溶剂系统与表面活性剂所组成。

架桥剂：二氯甲烷、氯仿；

良溶剂：乙醇、丙酮等单独或混合溶剂；

不良溶剂：水及其水性介质。

表面活性剂：十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、泊洛沙姆、吐温-80等。

非诺贝特固体自微乳中高分子材料选择纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素钛酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素(10-40cp)中的一种或几种，优选乙基纤维素(10-40cp)；丙烯酸树脂类或纤维素衍生物类，其中丙烯酸树脂类选自丙烯酸树脂、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S中的一种或几种，优选丙烯酸树脂Eudragit E100、Eudragit RS100、Eudragit RL100；致孔剂选用PEG4000、聚乙烯比咯烷酮、HPMC K4M、乳糖、甘露醇粉中的一种或几种；分散载体选用微粉硅胶、滑石粉、碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸镁的一种或几种。

非诺贝特固体自微乳，其特征在于：该组合物含非诺贝特自微乳原料的重量比为：非诺贝特：10％～20％，聚氧乙烯氢化蓖麻油：50％～70％，辛酸癸酸三甘油酯：20％～30％，丙二醇：20％～30％，乙醇：10％～15％。