[发明专利]阿维莫泮的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体而言，涉及一种化学药物阿维莫泮的纯化方法。

背景技术

阿维莫泮(又称爱维莫潘，Alvimopan)，化学名称为：2-([(2S)-2-([(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基)-3-苯基丙酰]氨基)乙酸二水合物，化学结构式为：

阿维莫泮是一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗剂。阿片及阿片受体在调节胃肠道机能中有着重要的作用，目前研究的较多的阿片受体有μ、κ和δ三种。在手术中，由于使用阿片类镇痛药物，使得胃肠道机能失常，表现为厌食、恶心、胀气、腹胀、排便减少以及肠梗阻等。使用选择性的阿片受体拮抗剂可以有效的缓解上述症状。

药理研究显示，阿维莫泮对阿片受体具有良好的亲和力，尤其是对μ型受体具有高度的选择性。阿维莫泮对μ、κ和δ三种受体的亲和常数(Ki)分别为0.77、40和4.4nmol/L。在动物模型中，阿维莫泮表现出长效、高强度的μ受体拮抗作用，可有效抵抗由吗啡诱导的小鼠胃肠道转运抑制和抵抗吗啡或洛哌丁胺对蓖麻油小鼠腹泻模型的抑制作用。无论是口服还是静脉注射，阿维莫泮都选择性地拮抗吗啡的外周作用，而对吗啡通过中枢介导的镇痛作用没有影响。

目前在现有技术中鲜有关于阿维莫泮的纯化方法的报道。中国专利文献CN 1111239中具体公开了一种阿维莫泮的合成方法，例如实施例5中公开了将(2S，3R，4R)[[2-[[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸-2-甲基丙基酯(即阿维莫泮异丁酯)、乙醇、水搅拌溶解，滴加氢氧化钠的水溶液，用浓盐酸调pH至6，析晶、抽滤、水洗、干燥得到阿维莫泮。但是该方法得到的阿维莫泮为粗品，纯度低，不适合做药用原料。

作为药用原料对纯度要求很高，即使微量杂质的存在，也会使人产生严重的不良反应，杂质的种类越多，不良反应越不可知，杂质的含量越大，不良反应越严重。所以，不断提高原料药的纯度是药品监管部门的要求，也是医药工业发展程度的标志。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种阿维莫泮的纯化方法。

具体而言，本发明提供：

(1)一种阿维莫泮的纯化方法，其包括：

1)将阿维莫泮粗品与无机碱水溶液进行混合，使阿维莫泮完全反应以形成其盐的形式；

2)用有机溶剂对步骤1)得到的溶液进行萃取，以除去有机杂质；以及

3)将步骤2)得到的水相的pH调至5.0-7.0，进行析晶，分离所得晶体，从而得到纯化后的阿维莫泮。

(2)根据(1)所述的方法，其中，所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

(3)根据(1)所述的方法，其中，所述的阿维莫泮粗品与所述的无机碱水溶液的重量/体积的比值为1∶(4-6)，单位为g/ml，其中无机碱水溶液的浓度为0.5-2mol/L；优选地，所述的阿维莫泮粗品与所述的无机碱水溶液的重量/体积的比值为1∶5，单位为g/ml，其中无机碱水溶液的浓度为1mol/L。

(4)根据(1)所述的方法，其中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯或氯仿，优选为乙酸乙酯。

(5)根据(1)所述的方法，其中，所述的阿维莫泮粗品与所述的有机溶剂的重量/体积的比值为1∶(4-6)，单位为g/ml，优选为1∶5。

(6)根据(1)所述的方法，其中，在步骤3)中，在调节所述的pH之前，向所述的步骤2)得到的水相中加入乙醇或加入甲醇与乙醇的混合溶液。

(7)根据(6)所述的方法，其中，在所述的甲醇与乙醇的混合溶液中，甲醇与乙醇的体积比为1∶99至10∶90，优选为5∶95。

(8)根据(6)所述的方法，其中，所述的阿维莫泮粗品与所述的乙醇或所述的甲醇与乙醇的混合溶液的重量/体积的比值为1∶(8-12)，单位为g/ml，优选为1∶10。

(9)根据(1)所述的方法，其中，在步骤3)中，将所述的pH调至6.0。

(10)根据(1)-(9)中任意一项所述的方法，其中，将步骤1)-3)重复一次或多次。

本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

1.提高了阿维莫泮成品的纯度