[发明专利]一种乐卡地平中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种乐卡地平中间体的合成方法。

背景技术

乐卡地平（Lercanidipine）是由意大利瑞科戴迪（Recordati）公司研制开发的第三代二氢吡啶类钙通道阻断剂，化学名称为3，5-吡啶二羧酸-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯）2-[(3，3-二苯基丙基）甲胺]-1，1-二甲基甲酯盐酸盐，化学结构如下所示，

于1997年首先在荷兰上市，商品名为Lerdip，zanedip，Zanidipllo，随后分别在法国、澳大利亚、德国等国上市。在欧洲本品用于各型高血压，在英国只用于轻、中度高血压。本品的剂型为片剂，推荐剂量为10mg/qd，至少在饭前15min口服。该品于2001年由意大利Recordati公司在中国上市，为国家医保目录产品。

盐酸乐卡地平作用机制与同类药物相似，即可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的钙离子内流，扩张外周血管而降低血压。第三代钙离子通道阻断剂克服了第一代和第二代的大多数缺陷。其独特之处是与钙通道复合物的特异的高亲和性位点作用，本身具有长效作用。另外，第三代药物最重要的特征是没有因血压突然降低而引起心脏和外周交感神经激活。乐卡地平与同类药相比具有较强的血管选择性，其独特的亲脂性使之降压作用缓慢而持久，病人乐于接受。该品安全性高，无强心作用，不影响心率，同时还有很好的抗动脉粥样硬化作用，尤其适合于伴有动脉粥样硬化的高血压病人，具有较高的临床应用价值，市场前景广阔。

目前报道的乐卡地平合成方法主要有两种：路线A，见于Recordati公司公开的专利EP0153016A2和US4705797，合成路线如下所示：

该路线的缺点在于路线最后一步副产物多，产率仅为36%，且产品为油状物，纯化难度高，难以实现工业化。反应物双乙烯酮有毒性，不易运输和制取。

路线B，由专利WO9635668A或CN1101810C公开，合成路线如下所示：

该路线中使用的中间体1，4-二氢-2，6-甲基-4-（3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸（DHPCOOH）在国内外已经有了成熟的生产工艺，该中间体经过氯代，再与侧链反应得到无水乐卡地平盐酸盐，两步收率可达78%，产品精制一次含量可达99.8%。

对于以上合成路线，N-甲基-3，3-二苯基丙胺是乐卡地平合成中一个必需的中间体。目前该中间体主要有三条报道的合成路线。专利DE925468C报道了路线C，合成路线如下所示：

该路线原料商业不易得，且用曼尼希反应自行制备收率较低，只有29% （J. Am. Chem. Soc.1942，64(2)，451-454）。反应中涉及到格式试剂，催化加氢，操作较为麻烦。

专利US4249002A报道了下面这条合成路线（路线D）：

该路线以二苯甲烷为原料以丁基锂作为强碱，先后在硫酸亚乙酯和甲胺的作用下制备该中间体。由于用到丁基锂，反应条件苛刻，丁基锂价格昂贵，成本也比较高。

另外七十年代，我国医药行业采用如下路线对3，3-二苯基-N取代丙胺类中间体进行了工业化生产（路线E，全国原料药工艺汇编，国家医药管理局，（1980）：440-441），合成路线如下所示：

但是这条路线较长，收率相对较低。N-甲基-3，3-二苯基丙胺作为乐卡地平合成中的基础原料，其成本的高低直接影响着乐卡地平原料药的成本，因此开发一种操作方便，成本低廉的合成工艺迫在眉睫。

发明内容

为解决上述合成问题，本发明提供了一种N-甲基-3，3-二苯基丙胺（化合物I）的合成方法，即以商业易得的肉桂酸（化合物II）作为起始原料，经氯化得到肉桂酰氯（化合物III），然后经甲胺化反应得到N-甲基肉桂酰胺（化合物IV），再进一步在路易斯酸类催化剂的作用下，与苯发生傅-克烃化反应得到N-甲基-1，1-二苯基乙酰胺（化合物V），最后经过还原羰基得到N-甲基-3，3-二苯基丙胺（化合物I），合成路线如下所示。

本发明经过以下合成步骤：

步骤1：化合物II氯化制备化合物III