[发明专利]一种制备胞苷的新方法

说明书

技术领域

本发明属于核苷制备技术领域，涉及一种以酸性或偏酸性的季铵盐型离子液体作为催化剂的制备胞苷新方法，即采用酰基保护的糖类和酰基保护的胞嘧啶作反应物，以离子液体作为催化剂制备胞苷，本发明方法适用于胞苷的实验室制备及其大规模工业化生产。 

背景技术

胞苷及胞苷衍生物不仅合成核苷酸的重要原料之一，而且是合成药物的重要中间体，很多类型的药物中都含有胞苷及其类似物的结构单元，其需求量日益增长。用生物发酵等生化方法或者从天然产物中分离胞苷及胞苷衍生物已无法满足市场需求，用常规的化学合成方法虽可制备胞苷及胞苷衍生物，然而，仍存有诸多问题。长期以来，化学合成胞苷及胞苷衍生物的方法常采用Vorbrueggen糖苷化法，该法应用酰基保护的糖类和硅烷化保护的胞嘧啶作反应物，以Friedel-Crafts(简写为F-C)反应催化剂Lewis酸作催化剂，使用Silyl-Hilbert-Johnson反应(参见：Vorbrueggen H，Run-Pohlenz C.Synthesis of Nucleosides，in OrganicReaction，Paquette LA，et al.eds，John Wiley & Sons：New York，2000，Vol 55：154-284)进行胞苷的合成。这里，催化所用的Lewis酸常有SnCl₄，TiCl₄等(参见：姚其正，核苷化学合成，北京：化学工业出版社，2005，p202～209)。但是，由于胞嘧啶环外有一个氨基和一个羟基，在对它们进行硅烷化保护(常用三甲基硅烷基：Me₃Si-)时，一般地说，硅-氮键的结合远比硅-氧键来的弱，硅原子优先与羟基上的氧原子结合(参见：VanLook G，Simchen G，Heberle J.Silylating Agents.Fluka Chemie AG，1995)，羟基易被硅烷化，而氨基较不易被硅烷化，且N-硅甲化后对潮气更敏感，稳定性差，而易脱保护，影响后继反应。另外，催化所用的Lewis酸如SnCl₄，TiCl₄等，在糖苷化后，常给后处理带来很多的麻烦，如产胶状固体，较难滤除；金属离子的残留；以及污染等问题。 

为克服和避免上述问题，有利于合成胞苷及胞苷衍生物的实际操作，本发明应用一种制备胞苷的新方法，其特征在于该方法采用酰基保护的糖类和酰基保护的胞嘧啶作反应物，以酸性或偏酸性的离子液体作为催化剂，在溶剂中进行胞苷的制备。而用酰基保护胞嘧啶环外的氨基和羟基，酰基保护基对潮气敏感性差，稳定性好，有利于后继反应；对糖类和胞嘧啶都用酰基保护，既方便后处理，又可提高胞苷的制备产率；酰基保护基来源广泛，价格便宜，可降低合成胞苷的成本。 

离子液体是由正、负离子组成的液体化合物，离子液体与有机溶剂相比具有不挥发、不易燃易爆、不易氧化，具有较高的热稳定性，对有机和无机化合物具有良好的溶解性。离子液体根据正、负离子的性质，可分为酸性、中性和碱性离子液体，相应地，本发明应用酸性或偏酸性离子液体适合制备胞苷的要求。到目前为止，本发明所述的制备胞苷方法尚未见文献报道。 

发明内容

1、发明目的 

本发明的目的是：克服和避免Vorbrueggen糖苷化法制备胞苷中所存在的问题，提供一种原辅材料来源广泛，稳定性好，制备方便，后处理容易的制备胞苷及胞苷衍生物的新方法。本发明的另一目的在于：提供一种不仅适合于实验室制备胞苷，而且可用于规模化生产胞苷的有效新方法。 

2、技术方案 

本发明是一种制备胞苷的新方法，其特征在于该方法采用酰基保护的糖类和酰基保护的胞嘧啶作反应物，以酸性或偏酸性的离子液体作为催化剂，在溶剂中、温度-5～55℃和时间5～20小时的条件下反应，制得相应酰基保护的胞苷衍生物，然后皂化脱去保护基，获得胞苷；所述的酸性或偏酸性的离子液体是常温为液态的季铵盐型离子液体，它们的分子结构分别如下：