[发明专利]涂层组合物、涂布有该涂层组合物的固体制剂以及制备该固体制剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及能延缓药物释放的涂层组合物、涂布有该涂层组合物的固体制剂以及制备该固体制剂的方法。

背景技术

近年来，已阐释药物的药代动力学或药理效果具有时间依赖性，从而提出了各种药物递送系统来使药物在精确的发病部位起作用。作为口服药物，缓释制剂和持续释放制剂等是已知的。

针对这种缓释制剂，已公开通过用两种以上丙烯酸类聚合物的水分散体涂布含药物的芯部而获得并且控制用于溶解涂膜的pH以调节药物的释放的控释制剂(JP 08-143476A)、用水不溶性聚合物的分散体涂布包含药物和崩解剂的芯部以获得具有滞后时间的制剂的方法(JP 2009-191034A)和用包含无机物质和水不溶性聚合物的溶液涂布包含药物和崩解剂的芯部以获得具有滞后时间的制剂的方法(JP 2000-128779A)。此外，糖衣涂布也作为获得具有滞后时间的制剂的涂布方法为人所知。此外，通过将水溶性纤维素醚与纤维素基肠溶基材混合获得的用于涂布溶液的组合物的实例包括用于口服持续释放制剂的组合物(JP 2006-507298T，其是WO2004/041244的国家阶段公开)和用于组合制剂的缓释部分的用于涂布溶液的组合物(JP 2010-505943T，其是WO 2008/044862的国家阶段公开)。

发明内容

如JP 08-143476A中所述的使用丙烯酸类聚合物的方法中，制剂开始释放药物的时间不受控制，但是通过制剂溶于其中的溶液的pH，溶解受到控制。由于胃液等的pH水平的个体差异，精确地调节药代动力学是非常困难的。JP 2009-191034A中所示的水不溶性聚合物分散体的涂布不能提供均匀膜，从而控制滞后时间(其中制剂不释放药物)和滞后时间后的药物释放性能非常困难。此外，不是聚合物溶液而是聚合物分散体的涂布不能提供均匀膜，无法确保稳定的滞后时间。JP 2000-128779A中所示的包含无机物质和水不溶性聚合物的溶液的涂布需要大量的无机物质来形成膜，从而会担心这种物质在给药时引起不舒服的食感或者担心涂布过程中工作性能差。从而，强烈需要开发能容易地制备且不需要高端药物制备技术的缓释制剂。

另一方面，JP 2006-507298T(其是WO 2004/041244的国家阶段公开)公开了将水溶性纤维素醚以按重量计约5％的量加入肠溶基材以形成孔的持续释放方法。然而，所得混合物包含过量比例的肠溶基材，使得不能实现药物在胃中迅速溶解。

JP 2010-505943T(其是WO 2008/044862的国家阶段公开)公开了一种方法，其中将水不溶性聚合物、肠溶聚合物和水溶性聚合物加入延迟溶解部分并将所得混合物与立即溶解部分组合以形成延迟的立即释放。由于加入的水溶性聚合物的量小至按重量计约10％，不能实现药物在胃中迅速溶解。

糖衣可在制备后立即提供稳定的滞后时间和稳定的溶解。然而，蛋白(其是用作粘合剂的明胶的主要组分)变性使得存在溶解随时间而延迟的问题。从而，需要不引起溶解随时间而变化的涂布方法。

本发明的目的是提供缓释制剂的涂层组合物，其不会发生随时间而变化并能在一段时间(滞后时间)后在胃中迅速释放药物，在所述一段时间(滞后时间)内固体制剂不会释放药物；涂布有所述涂层组合物的固体制剂；和制备该固体制剂的方法。

本发明的发明人为了通过简单方法制备不具有随时间而变化并能提供均匀膜的涂层组合物和开发能在滞后时间后在胃中迅速释放药物的缓释制剂，已进行了大量研究。结果，发现可仅通过用至少包含非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材的涂层组合物覆盖含药物的芯部来实现上述目的，导致完成本发明。

根据本发明，提供了至少包含非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材的涂层组合物，其中所述非离子水溶性纤维素醚与纤维素基肠溶基材的重量比为95∶5至65∶35。还提供了至少包含含药物的芯部和覆盖所述芯部的涂层组合物的固体制剂，其中在滞后时间后所述药物在胃中迅速溶解。换句话说，提供了时间滞后制剂。还提供了制备固体制剂的方法，其至少包含如下步骤：将所述涂层组合物在溶剂中的溶液施加到含药物的芯部上；和干燥以除去所述溶剂。

根据本发明，含药物的芯部用至少包含非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材的涂层组合物覆盖，从而具有滞后时间的药物可在滞后时间后释放并且实现药物在胃中迅速溶解。此外，可通过改变组合物或涂层组合物的涂布量来控制滞后时间。此外，具有受控滞后时间的组合物可用作糖衣的替代物。

附图说明

图1显示了实施例1至3、6和10的溶解测试结果；