[发明专利]蛋氨酸或氧化蛋氨酸修饰的克林沙星及其应用

说明书

技术领域

本发明属于化学和药学领域，涉及一种克林沙星衍生物及其在制药方面的应用。

背景技术

克林沙星(Clinafloxacin)，化学名为7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是美国沃纳-兰博(Wamer-Lambert)药物公司开发的第四代喹诺酮类抗菌药，在国外已完成三期临床评价，曾经由于具有优秀的广谱抗菌活性尤其是对革兰氏阳性菌、厌氧菌和肺炎支原体具有高活性而倍受关注，但因临床使用发现存在严重的毒性问题而停止研发。此外，克林沙星在制药方面还存在溶解性较差、溶液不稳定等问题。如何通过结构改造使克林沙星在保持优秀广谱抗菌活性的同时提高溶解性和增加稳定性，是值得研究的课题。

发明人在前期研究工作中发现，蛋氨酸修饰的克林沙星的三氟乙酸盐，化学名为7-(3-(2-氨基-4-(甲硫基)丁酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的三氟乙酸盐(即本发明中所述化合物TM1-1)，对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和沙门菌的抑菌活性与克林沙星基本相当，且在多种常用溶剂如二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、水、乙酸乙酯中的溶解性较克林沙星明显增大，溶液稳定性也有一定提高。但该化合物结构中含有甲硫基，其中硫原子易被中等或强氧化剂氧化，化学稳定性不高，而且该化合物具有一定的不良气味，不容易被人群所接受。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于对蛋氨酸修饰的克林沙星的三氟乙酸盐进行结构改造，以获得抗菌活性接近或更优、稳定性更好的克林沙星衍生物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

1、蛋氨酸或氧化蛋氨酸修饰的克林沙星，为式I所示化合物

式中，X为SO或SO₂，Y为叔丁氧羰基(Boc)或H·HZ，HZ为HCl或三氟乙酸(TFA)；或者X为S，Y为H·HCl。

优选的，X为SO₂，Y为H·HCl。

2、蛋氨酸或氧化蛋氨酸修饰的克林沙星在制备抗菌药物中的应用。

进一步，所述抗菌药物为抗金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门菌和大肠埃希菌中任一种或多种混合的药物。

本发明的有益效果在于：本发明合成的克林沙星衍生物对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌如大肠埃希菌、沙门菌和铜绿假单胞菌等都有一定的抑菌活性，其中化合物TM2-1(X为S，Y为H·HCl)和TM2-3(X为SO₂，Y为H·HCl)对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和沙门菌的抑菌活性与克林沙星接近，优于已知化合物TM1-1(X为S，Y为H·TFA)；化合物TM2-3结构中的S为最高氧化态，化学稳定性高。本发明的克林沙星衍生物具有潜在良好的开发应用前景，可以单独或与其它具有生物活性的化合物和/或提取物等配伍，再与药学上可接受的载体组合，制成各种剂型的单方或复方抗菌药物，能够为感染疾病的临床治疗提供更多高效、安全的备选药物，满足临床治疗的多方面需求。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例1、化合物IM1-1的合成

向反应瓶中依次加入N-叔丁氧羰基蛋氨酸(Boc-Met-OH)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)和适量四氢呋喃(THF)(以原料完全溶解为准)，搅拌使溶解，冰浴冷却，加入二环己基碳化二亚胺(DCC)和二异丙基乙二胺(DIPEA)，冰浴搅拌30分钟，加入克林沙星(CF)(CF、Boc-Met-OH、HOBt、DCC和DIPEA的投料摩尔比为10∶12-14∶12-15∶12-15∶15-20)，并补加适量THF(以利于搅拌为准)，室温搅拌反应，薄层色谱法(TLC)监测反应进程。反应结束后，将反应液于4℃静置过夜，抽滤，滤饼用二氯甲烷(DCM)充分洗涤，洗液与滤液合并，减压蒸馏除去溶剂，残余物用DCM溶解后，依次用0.5mol/L NaHCO₃溶液、10％(w/w)柠檬酸溶液和饱和食盐水洗涤，分别收集DCM溶液和洗液。洗液用DCM萃取2次，收集DCM萃取液，与DCM溶液合并，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得粗品。将粗品用DCM-石油醚混合溶剂重结晶，即得化合物IM1-1。部分实验条件及结果见表1。