[发明专利]含杂环的不对称芳香二硫醚类化合物及其合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类含杂环的不对称芳香二硫醚类化合物及其在制备除草剂中的用途，具体涉及到该类化合物在体外(in vitro)对拟南芥乙酰乳酸合成酶(acetohydroxyacid synthase，AHAS)的抑制作用，在体内(in vivo)对油菜根长的抑制作用，以及在盆栽实验上对油菜和反枝苋的除草效果。

背景技术

当今世界，人口过多造成严重的粮食短缺，并且由于环境保护的要求，人类需要除草剂继续发挥作用，但同时对环境不造成污染和负面影响，对人畜安全。因此，寻找作用于人畜体内没有的特异靶标进行农药分子设计是重要的除草剂研究开发策略。

乙酰乳酸合成酶AHAS催化支链氨基酸的生物合成是一个对哺乳动物高度安全的靶点(Duggleby，R.G.，et al.J.Biochem.Mol.Biol.2000，33(1)，1-36)。事实上，近30年来，广泛应用的磺酰脲、咪唑啉酮、嘧啶氧(硫)苯甲酸、三唑嘧啶磺酰胺等四大类正是靶向AHAS的除草剂，在世界范围的植物保护领域发挥了巨大的作用。但是，随着这些已有类型的除草剂广泛使用，杂草针对已知的四大类AHAS抑制剂逐渐产生抗性问题已不可忽视。因此，靶向AHAS设计全新结构的除草剂将成为刻不容缓的历史使命。

AHAS的三维晶体结构在本世纪初期被相继解析(Pang，S.S.，et al.J.Bio.Chem.2003，278，7639-7644；McCourt，J.A.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2006，103，569-573.)，使得人们有条件基于原有抑制剂的结合模式，理性设计新的AHAS抑制剂化合物。2007年，我们通过虚拟筛选的方法发现二硫醚类化合物是拟南芥AHAS抑制剂(Wang，J.G.，et al.Bioorg.Med.Chem.2007，15，374-380)。

2005年，韩国科学家Yoon小组通过高通量筛选的方法发现不对称二硫醚类化合物对肺结核病菌AHAS有抑制(Yoon，M.Y.et al.Febs Lett.2005，579，4903-4910)，之后又发现了该类化合物对感冒病菌的AHAS有抑制(Yoon，M.Y.et al.Arch.Biochem.Biophy.2007，466，24-30)。说明二硫醚类化合物有望成为新的AHAS抑制剂类型。

我们前期发现含三唑环的不对称芳香二硫醚类化合物对拟南芥AHAS有抑制活性，在平皿实验上表现出油菜根长的抑制，对抗性的拟南芥AHAS也有较好的抑制活性(王建国，尚君等，CN 201210055728.5)。在此基础上，本小组又设计合成了新结构的含其它杂环的不对称芳香二硫醚类化合物，除了保持含三唑环的不对称芳香二硫醚类对AHAS的体外抑制活性、平皿试验下油菜根长的抑制活性等特征以外，本发明的含其他杂环的化合物在盆栽茎叶处理时还表现出良好的除草活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的含杂环的不对称芳香二硫醚类化合物及其在制备除草剂中的用途，特别是在体外对拟南芥AHAS有明显的抑制作用，在体内对油菜根长有明显的抑制作用，在盆栽实验茎叶处理时对油菜和反枝苋有很好的除草活性。

本发明的含杂环的不对称二硫醚类化合物如式(I)所示：

式中，X为O或S，

R₁为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、卤素或硝基、C₁-C₆酰氨基、卤代C₁-C₆碳烷基、卤代C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷硫基、苯基、3-吡啶基、4-吡啶基；其中所述苯基、3-吡啶基、4-吡啶基是未取代的或者任选被一个或多个选自下列的基团取代的苯基：卤素、羟基、C₁-C₄烷氧基或卤代C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基或卤代C₁-C₄烷基；