[发明专利]氟苯尼考琥珀酸纳盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及禽畜动物用的氯霉素类广谱抗菌药物，具体地说是一种制备氟苯尼考琥珀酸纳盐的方法。

背景技术

Florfenicol的中文名称是氟洛芬或氟苯尼考、氟甲砜霉素，分子式为C12H14CL2FN04S。氟苯尼考是在八十年代后期研制成的一种新的禽畜医用氯霉素类的广谱抗菌药，1990年首次在日本上市，1993年挪威批准该药治疗鲑的疖病，1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病，中国也已将其批准为禽兽医药物。

氟苯尼考为白色或类白色结晶性粉末，无臭、味苦。氟苯尼考在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中微溶解。氟苯尼考含量要求：(干燥品计算)≥98％水份：≤0.5％残渣：≤0.1％重金属：≤20ppm酸度：4.5-6.5氯化物：≤0.02％氟：≥4.8％有关物质：杂质斑点总和≤2％。

氟苯尼考的药性机理是：通过脂溶性可弥散进入细菌细胞内，主要作用于细菌70s核糖体的50s亚基，抑制转肽酶，使肽酶的增长受阻，抑制了肽链的形成，从而阻止蛋白质的合成，达到抗菌目的。该药抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及支原体均有强效。该药口服吸收迅速，分布广泛，半衰期长，血药浓度高，血药维持时间长。

氟苯尼考适应症：

1、家畜类：用于防治猪的气喘病、传染性胸膜性肺炎、萎缩性鼻炎、猪肺疫、链球菌病等引起的呼吸困难、体温升高、咳嗽，打呛、采食量下降、消瘦等有极强疗效，对大肠杆菌等引起仔猪黄白痢、肠炎、血痢、水肿病等有显著疗效。

2、禽类：用于防治禽由大肠杆菌，沙门氏杆菌、巴氏杆菌等引起的霍乱、雏鸡白痢、拉稀、顽固性腹泄，黄白绿便，水样粪便、下痢、肠道粘膜点状或弥漫性出血、脐炎、包心、包肝，细菌、支原体等引起的慢性呼吸道病、传染性鼻炎气囊混浊，咳嗽，气管咯音，呼吸困难等

3、对鸭的传染性浆膜炎、大肠杆菌、绿脓杆菌等效果明显

“氟苯尼考”与“氟苯尼考琥珀酸纳盐”的疗效相同，后者是前者的盐，溶于水，方便动物吸收。

现有技术制备氟苯尼考琥珀酸纳盐的方法是：将氟苯尼考放在有机溶剂中，用三乙胺作催化剂，反应温度为55度，与丁二酸酐反应制得氟苯尼考丁二酸酯；再与氢氧化钠或者其他碱性物质反应，反应温度为35℃，生成水溶性的氟苯尼考丁二酸酯钠。该制备氟苯尼考琥珀酸纳盐工艺的缺点是：制备工艺较为苛刻，质量稳定性较差，在配置成制剂后的使用过程中，有效成分降解很快，因而大大影响了其使用效果。

发明内容

本发明的目的在于克服已有技术之制备方法的缺点，提供一种方法简单、成本低、质量稳定的新制备方法。

本发明制备氟苯尼考琥珀酸纳盐的方法如下：

本发明的组分主要有氟苯尼考、丁二酸酐、三乙胺，三种组分的重量比为：

氟苯尼考∶丁二酸酐∶三乙胺＝100∶16～17∶26～27

制备过程中，先后加入二氯甲烷、无水乙醇、碳酸氢钠：

二氯甲烷与氟苯尼考之间的重量比为，二氯甲烷∶氟苯尼考＝600～700∶100；

无水乙醇与氟苯尼考琥珀酸单酯之间的重量比为，无水乙醇∶氟苯尼考琥珀酸单酯＝300～500∶100；

碳酸氢钠与氟苯尼考琥珀酸单酯之间的重量比为，碳酸氢钠∶氟苯尼考琥珀酸单酯＝15～18∶100；

该氟苯尼考琥珀酸纳盐的制备方法如下：

A.合成氟苯尼考琥珀酸单酯，步骤如下：

(1)在二氯甲烷中加入氟苯尼考，控温15～20℃并搅拌之；随后，加入丁二酸酐、三乙胺，反应50～70分钟；

(2)反应完后，用10％的盐酸调pH＝3.0～3.5，调好后再搅拌25～35分钟，静置30～40分钟；

分相，弃去水相，保留二氯甲烷相；

将二氯甲烷相用纯化水洗涤，洗涤温度≤20℃，搅拌10～25分钟，静置30～40分钟，放掉水相；

(3)加水降温至7～10℃，搅拌1.5～2.5小时；

(4)滤除水分，在50～70℃干燥2.5～3.5小时，得到氟苯尼考琥珀酸单酯；

B、合成氟苯尼考琥珀酸单酯钠盐，步骤如下：

(1)在无水乙醇中加人氟苯尼考琥珀酸单酯，再边搅拌边缓慢加入氟苯尼考琥珀酸单酯，升温到45～47℃，使其完全溶解；

(2)用等量的水和等量的无水乙醇将碳酸氢钠溶解；溶解后，在45～47℃搅拌50～70分钟成盐，过精密器，除去反应液中的不溶物；加入上述(1)的溶解液中；