[发明专利]己酰胺衍生物、其制备方法、中间体和应用

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种己酰胺衍生物、其制备方法、中间体和应用。

背景技术

随着抗生素的广泛使用甚至滥用，以及致病菌的耐药机制的不断演化，细菌耐药性已经成为临床面临的一大难题。其中，革兰阳性菌的耐药问题尤为严重，例如耐甲氧西林的金葡菌、耐万古霉素的肠球菌等。肽脱甲酰基酶是抗菌作用的新靶点，其抑制剂很有可能成为一类新型抗感染药物。如式E所示的候选药物(2R)-2-正丁基-N-甲酰基-N-羟基-β-丙氨酰-N-(5-氟-1-氧化-2-吡啶基)-L-脯酰胺(LBM-415)已经进入临床II/III期，用于治疗由革兰阳性菌引起的社区获得性肺炎(于慧杰，周伟澄，肽脱甲酰基酶抑制剂的构效关系研究进展，中国新药杂志，2005，14(9)：1102-1108)。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的己酰胺衍生物、其制备方法、中间体和应用。本发明的己酰胺衍生物具有有效且较佳的抗菌作用。

本发明提供了一种如式A所示的己酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，

其中，R₁为H或卤素；R₂为卤素、C₁～C₄的烷基、C₁～C₄的烷氧基、或C₃～C₇的杂环，杂环中的杂原子数为1～3个，杂原子为氮和/或氧；R₀为苄基、取代苄基或C₄的烷基，取代苄基中的取代基为C₁～C₃的烷基。

本发明中，所述的卤素优选F、Cl、Br或I，进一步优选F。

本发明中，所述的C₃～C₇的杂环为C₃～C₇的饱和或不饱和杂环，其中，“C₃～C₇”较佳的为C₃～C₅，即C₃、C₄或C₅。所述的杂环中的杂原子数较佳的为1或2个。所述的C₃～C₇的杂环更佳的为吡唑基(如1H-吡唑-1-基)、吡咯基(如吡咯-1-基)、吗啉基(如吗啉-4-基)、哌啶基(如哌啶-1-基)、或吡咯烷基(吡咯烷-1-基)。。

本发明中，C₁～C₄的烷基作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的支链或直链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，优选甲基。同样，C₁～C₄的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基。所述的C₄的烷基指丁基，或异丁基。

本发明中，所述的己酰胺衍生物A更佳的为如下任一化合物：

(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-N-(4-氟-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A1)，

(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-N-(4-甲基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A2)，

(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-N-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A3)，

(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-N-(4-吡咯-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A4)，

(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A5)，

(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A6)，

(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-苄基-N-(3-氟-4-吡唑-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A7)，

(R)-2-[(N-羟基甲酰胺)甲基]-N-[(1S)-1-异丁基-N-(4-氟-苯基)-2-氧代-胺乙基]己酰胺(A8)，