[发明专利]GGPPS拮抗剂在制备治疗II型糖尿病药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及GGPPS在II型糖尿病药物治疗中的应用，尤其涉及GGPPS拮抗剂在制备治疗II型糖尿病药物中的用途。

背景技术

Ⅱ型糖尿病又称非胰岛素依赖糖尿病、成年型糖尿病，是一种多病因的代谢疾病。其发病因素很多，除内在的遗传因素外，还与人们生活环境、生活方式及行为有很大的关系，尤其是过度肥胖引起的一些代谢紊乱易导致 Ⅱ型糖尿病。另外，90%患者于在35~40岁之后发病。

Ⅱ型糖尿病主要表现为患者肌肉和脂肪组织能够对胰岛素产生抗性，而作为补偿，胰岛β细胞则分泌更多的胰岛素，但依旧不能把血糖维持在正常范围内。而过量的胰岛素分泌使胰岛β细胞功能受到损伤，导致胰岛素分泌不足。

Ⅱ型糖尿病在世界各地均有很高的发病率，尤其在过去的50年中Ⅱ型糖尿病发病率伴随肥胖率显著增长， 直至2010年全球患者数已超过Ⅱ亿8千万。而在我国，Ⅱ型糖尿病已经成为发病率增长最快的疾病。最新资料表明，我国糖尿病患者已超过 6000 万，约占全球糖尿病患者的五分之一。预计截止到 2025年我国糖尿病患者总数将接近 1 亿。

胰岛素抵抗是指机体靶组织对胰岛素的反应性低于正常的一种病理生理状态，经常与肥胖，Ⅱ型糖尿病早期阶段等临床疾病相伴随，是这些疾病的一个重要的特征，也是导致这些疾病发生的重要因素。但是造成胰岛素抵抗以及由此导致的肥胖，Ⅱ型糖尿病等相关疾病的分子机制并不是很清楚。这就导致了其防治的困难。 

胰岛素抵抗细胞模型的构建主要分为两个部分：将3T3-L1前脂细胞诱导为脂肪细胞以及将后者诱导为胰岛素抵抗脂肪细胞。构建胰岛素抵抗细胞模型是进行IR相关疾病（如Ⅱ型糖尿病）的病理机制探索及药物研发的重要途径。

根据英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）Ⅱ型糖尿病患者的胰岛β细胞由于出现功能的渐进恶化，随着Ⅱ型糖尿病病程的进展，多数Ⅱ型糖尿病患者最终都需要胰岛素治疗以达到良好的血糖控制。    ggpps 基因即香叶基香叶基二磷酸合成酶（geranylgeranyl diphosphate synthase 1，ggpps1）基因。在蛋白质异戊二烯化修饰过程中起到关键作用，ggpps的底物GGPP是小 G 蛋白发生香叶基化的重要前体。香叶基化是蛋白质的翻译后修饰之一，一般发生在蛋白质 C 末端保守的半胱氨酸。发生香叶基化的蛋白质包括Ras和Ras相关的小G蛋白如 Rho,Rab,Rac,以及三聚体 G 蛋白的γ亚基，这些受调控的蛋白质都是信号传递通路中重要的分子开关调节蛋白。有研究报道，以GGPPS为药物靶点对于成骨细胞分化与骨骼构建有改善作用（Weivoda and Hohl 2011）,也有研究阐述了GGPPS可作为香烟烟雾引发的肺部疾病的治疗靶点(Shen,Gong et al.2011)，但就GGPPS用于治疗Ⅱ型糖尿病之间的靶点药物并没有任何报道。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于通过考察GGPPS基因在Ⅱ型糖尿病模型中表达与功能活性，确认GGPPS能否作为Ⅱ型糖尿病治疗的药物靶点以及增效药物，从而提高Ⅱ型糖尿病患者的治疗效果及生命质量。

为达上述目的，发明人考察了GGPPS在胰岛素抵抗细胞模型与胰岛素长期刺激胰岛素抵抗细胞模型以及Ⅱ型糖尿病患者组织检测表达变化，同时进行了干扰GGPPS对胰岛素抵抗的缓解，糖耐量实验以及胰岛素信号通路IRS检测。结果发现通过胰岛素的刺激在胰岛素抵抗细胞模型中GGPPS显著增长；降低了胰岛素信号通路敏感性同样在Ⅱ型糖尿病患者的脂肪组织中检测发现GGPPS蛋白与mRNA水平均高于对照组；根据糖耐量实验结果显示GGPPS^-/- 雄性小鼠对于葡萄糖耐受量较GGPPS^+/-雄性小鼠更高且对胰岛素敏感性更强；胰岛素通路IRS检测结果显示GGPPS^-/- 小鼠的IRS ser⁶¹²磷酸化程度显著降低使胰岛素敏感性得到恢复，胰岛素抵抗症状得到缓解。

本发明治疗Ⅱ型糖尿病的药物施用方式可以是口服、特定组织器官施用、全身施用（例如，透过皮肤、鼻吸入或者用栓剂）或肠胃外施用（例如，肌肉内、静脉内或皮下）。

本发明的药物也可被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物，可通过常规方法进行制备。针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。

本发明中，所述小干扰RNA为对应标靶序列为序列表中SEQ ID NO:1或2的DNA序列的小干扰RNA。