[发明专利]二苯基硫脲类衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一类二苯基硫脲类衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物。本发明还涉及所述二苯基硫脲类衍生物的制备方法、应用该类衍生物的药物组合物以及其用途。

背景技术

肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，据世界卫生组织(WHO)统计，全世界每年死于肿瘤的患者约690万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作用下，肿瘤的发病率和死亡率近年呈逐步上升趋势。

近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径研究以开发新型靶点抗肿瘤药物。信号转导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖信号，促进细胞凋亡，而不是通过细胞毒作用，因此选择性较高、毒副作用较小。目前已有十多种信号转导抑制剂应用于临床治疗肿瘤，主要为酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。其中作为多靶点的二芳基脲类结构类型化合物的开发比较成熟，如已上市的拜耳公司的多靶点酪氨酸激酶抑制剂sorafeinib等。

小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。虽然目前已有10多个小分子酪氨酸激酶抑制剂为肿瘤临床治疗作出了很大贡献，但仍然需要发现一些较之现有的酪氨酸激酶抑制剂具有更好的体内活性和/或改良的药理学特性的药物分子。因此开发新的改进的或更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入地了解该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及其发挥抗肿瘤作用的机理对肿瘤临床治疗具有重要的指导意义。

发明内容

本发明基于上述小分子酪氨酸激酶抑制剂的研究成果，发明人进一步设计了一类ω-羧基芳基取代的二苯基硫脲类化合物，该类化合物与多个靶标结构具有良好的匹配模式，经体外细胞株筛选，所设计的化合物具有较好的抗肿瘤活性，其化学式I如下：

式中，R₁选自H或C1-C8的烷基或卤素或-CF₃或-OCF₃或-NO₂或-CN或R₂O-或-SO₂NH₂或-NHSO₂R₃或-NR₄R₅或-CONR₆R₇或-COOR₈或R₉CO-以及它们的二取代或三取代的组合，其中R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉分别为H或C1-C8的烷基；

L选自-NHR₁₀、-NHOR₁₁、-NR₁₂R₁₃、其中R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃分别为H或C1-C8的烷基；其中L不为-NHCH₃；

n＝1-4。

上述的“卤素”是指氟或氯或溴或碘，其中优选的卤素基团为氟或氯或溴；

取代基中，除了上述具体的-CF₃，-CHF₂，-CH2CCl₃外，还包括了其他的可选的“卤代烷基”，其主要指被本文所定义的卤素单或多取代的如本文所定义的烷基；

取代基中，除了上述具体的-OCF₃，-OCHF₂，-OCH₂CCl₃外，还包括了其他的可选的“卤代烷氧基”，其主要指被本文所定义的卤素单或多取代的如本文所定义的烷氧基。

上述式I所述化合物的药学上可接受的盐选自：盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐，或者这些盐的溶剂合物，例如水合物。

具体的，根据上述的描述，本发明所述的二苯基硫脲类衍生物优选选自下列的化合物：

4-{4-[3-[3，4-二氟苯基]硫脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷；

4-{4-[3-[3，4-二氟苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-正丁基吡啶-2-甲酰胺；