[发明专利]降钙素聚离子胶束组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚离子胶束组合物，具体为聚乙二醇接枝海藻酸包载降钙素的聚离子胶束组合物及其制备方法，本发明的聚离子胶束组合物可通过注射或口服给药。

背景技术

降钙素是一种由甲状腺内滤泡旁细胞分泌的内源性激素，是由32个氨基酸组成的多肽。降钙素的主要作用是通过对骨骼、肾脏和胃肠道的调节使血钙降低。降钙素能抑制破骨细胞活性、促进成骨细胞形成，使骨的吸收和自溶减少、骨骼释放的钙减少，同时骨骼又不断摄取血中的钙，增加尿钙和磷的排泄，使血钙、磷降低。此外，降钙素还能抑制胃酸、胃泌素和胰岛素的分泌。临床上主要用于治疗变形性骨炎和类风湿性关节炎、骨质疏松症和高钙血症及其危象，疗效显著。口服可抑制胃酸分泌，有助于胃及十二指肠溃疡的治疗。还可用于高磷酸血症及早期诊断甲状腺髓样癌等。目前临床上所用的剂型只有注射剂和喷鼻剂。由于降钙素在人体内的半衰期短，代谢较快，需要每日或隔日注射给药，患者长期用药极为不便，造成病人依从性下降，也加重了病人在经济上和心理上的负担。针对此问题，药物的长效研究已经成为近年来降钙素研究的新热点。EP511903、CN 102190719A和CN102190719A公开了一种聚乙二醇修饰的降钙素，旨在提供一种半衰期长、给药次数少、稳定的多肽类药物。然而，降钙素的结构改造会潜在地影响药物的活性和药物的消除。CN 1973829公开了注射用降钙素的聚乳酸羟基乙酸缓释微球。喷鼻剂也不适于长期用药，对鼻粘膜有一定的刺激性。美国专利No.5773647和5866536、WO 00/59863、CN 1671418A、CN 1479612、CN 1809377公开了含有修饰氨基酸的口服递送降钙素的药物组合物，大大提高了降钙素的生物利用度。CN 1966072A公开了含有吸收促进剂的降钙素口服肠溶组合物及其制备方法，有效提高了降钙素在肠道的吸收。CN 101569608公开了降钙素口服固体脂质纳米粒制剂及其制备方法。上述现有技术需要复杂的制备工艺和繁多的辅料，有些技术还使用了有机溶剂，而且口服的生物利用度也不能令人满意。因此，仍需要研制出一种制备方法简单、粒径较小、包封率高、稳定性好、体内循环时间长、适于工业化生产的用于注射和口服的降钙素组合物。

聚乙二醇接枝海藻酸是海藻酸的接枝改性产物，在海藻酸的羧基上引入亲水性长链聚乙二醇，有效地提高了海藻酸的水溶性和生物相容性，成为比海藻酸性能更优的药物载体材料。聚乙二醇接枝海藻酸在聚阳离子聚合物或阳离子药物作用下可在水溶液中自组装形成纳米尺寸的聚离子胶束，其作为一种新型的药物载体，除具有传统聚合物胶束的特点：结构稳定、粒径小且分布均匀；保护包载的药物不受周围环境的破坏；安全性好；制备工艺简单；易于贮存外，还具有自身的独特优势：海藻酸上大量的羧基，依靠静电作用与正电性药物结合，形成胶束的疏水端，其上接枝的聚乙二醇在疏水内芯外形成致密的水化外壳，可避免胶束被免疫系统摄取，延长药物在体内的循环时间，达到长循环的目的。除此之外，聚离子胶束载药系统还具有包封率高、载药范围广泛、载药过程基本在水溶液中进行，避免有机溶剂的使用，可消除溶剂残留引发的毒副作用等优点。

发明内容

一方面，本发明提供一种聚乙二醇接枝海藻酸包载降钙素的聚离子胶束组合物。

另一方面，本发明提供一种聚乙二醇接枝海藻酸包载降钙素的聚离子胶束组合物，其可用于通过注射给药和/或口服给药。

根据本发明的一个方面，其提供的用于注射和口服给药的聚乙二醇接枝海藻酸包载降钙素的聚离子胶束组合物含有降钙素、聚乙二醇接枝海藻酸以及任选的聚乙二醇接枝壳聚糖或壳聚糖和药用辅料。

本发明还涉及上述聚离子胶束组合物的制备方法，包括：用去离子水配制聚乙二醇接枝海藻酸溶液，搅拌下缓慢滴入降钙素水溶液和任选的聚乙二醇接枝壳聚糖或壳聚糖，搅拌后用滤器过滤，即得包载降钙素的聚乙二醇接枝海藻酸聚离子胶束。聚乙二醇与海藻酸羧基的摩尔比例为1∶2-1∶20，优选1∶3-1∶15，更优选1∶5-1∶10。聚乙二醇接枝海藻酸与降钙素的重量比为20∶1-0.5∶1，优选10∶1-1∶1，更优选5∶1-2∶1。胶束的平均粒径在100nm以下，包封率高于70％。

本发明的组合物可根据任何常规方法配制成各种制剂，例如口服液、片剂、胶囊剂、注射剂等。

本发明组合物可用于制备治疗和预防变形性骨炎和类风湿性关节炎、骨质疏松症和高钙血症及其危象、类风湿性关节炎、神经性营养不良、药物引起的神经营养病、急性胰腺炎等相关疾病的药物。

本发明组合物用于治疗上述疾病的药物可通过口服和注射途径给药。