[发明专利]磺胺氯吡嗪钠的一种制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种磺胺类抗球虫药物——磺胺氯吡嗪钠的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

磺胺氯吡嗪钠，化学名称：4-胺基-N-（6-氯-2-吡嗪基）苯磺酰胺钠一水物。白色或淡黄色粉末。本品可争夺二氢叶酸合成酶，影响二氢叶酸的合成，从而抑制细菌和球虫的生长繁殖。本品对家禽球虫的作用特点与磺胺喹沙啉相似，但具更强的抗菌作用，甚至可治疗禽霍乱及鸡伤寒，因此最适合球虫病爆发时治疗用。

现行磺胺氯吡嗪钠的制备方法，把原料2,6-二氯吡嗪和一分子磺胺缩合得缩合物2一对氨基苯磺酰胺基-6-氯吡嗪，缩合物经分离提纯后，和氢氧化钠溶液成盐反应得目标产物。

以往报道的制备方法（US2,475,673），缩合反应是干法进行，把过量的固体磺胺，2,6-二氯吡嗪和无水碳酸钾投入反应锅，把温度升到123℃慢慢融化后反应，反应一旦进行，温度可以迅速上升到152℃，并继续反应。但这种干法反应转化率低，副产物多，过量的没有反应的磺胺要先行过滤除去，然后再调节母液的pH值，析出目标产物磺胺氯吡嗪。由于反应温度过高使得副反应增加，一分子2,6-二氯吡嗪可以和两分子磺胺缩合，生成2,6-二对氨基苯磺酰胺基吡嗪，这种副产物的存在影响了最后成品的质量。

磺胺氯吡嗪钠传统的精制方法是“酸、碱法”精制，即在碱性水溶液中让磺胺氯吡嗪钠加热溶解，加活性炭脱色，过滤活性炭，滤液调成酸性，析出并分离出磺胺氯吡嗪，然后再让磺胺氯吡嗪在碱溶液中形成钠盐，冷冻结晶。这样酸碱来回倒腾，产生大量含盐废水，不利于废水的生化处理。

另外，‘酸、碱精制法’产品纯度低。产品主要杂质经HPLC-MS联机检测证实为2,6-二对氨基苯磺酰胺基吡嗪钠盐。该杂质为缩合反应副产物，含量达到0.6%左右，通常的‘酸、碱法’精制不易去除，不能满足最新版欧洲药典关于药用物质最大单个杂质小于0.2%，总杂质小于0.5%的要求。由于磺胺氯吡嗪钠和2,6-二对氨基苯磺酰胺基吡嗪钠盐物理性质类似，用单一溶剂精制效果不好，经筛选后选用二元混合溶剂精制，利用物料在不同溶剂，不同温度下的溶解度特性进行分离纯化。

发明内容

本发明目的在于提供一种方便操作、转化率高、副产物少，产品纯度高的磺胺氯吡嗪钠实用制备方法。

本发明包括以下步骤：

1）以甲苯为溶剂，在相转移催化剂和固体无水碳酸钾的作用下，磺胺和2,6-二氯吡嗪进行缩合反应，然后将反应物与盐酸反应，制得磺胺氯吡嗪；

2）将磺胺氯吡嗪与氢氧化钠反应，制得磺胺氯吡嗪钠粗品；

3）将磺胺氯吡嗪钠粗品在二元混合溶剂中加热溶解，经重结晶，制得精制的磺胺氯吡嗪钠；所述二元混合溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂。

本发明缩合反应并非干法进行，而是选择在水中溶解度小且可以和水共沸的溶剂，以便带出反应副产物水份。在反应物中加入相转移催化剂使无机物固体无水碳酸钾和有机反应液更好地接触，促进反应进行，提高了转化率和产品质量。粗品的精制改为以二元混合溶剂进行溶解后，经活性碳脱色并重结晶，得磺胺氯吡嗪钠成品，减少了大量含盐废水的产生，提高了产品纯度。

本发明所述缩合反应温度为100～120℃，时间为6～15小时。

所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或卞基三乙基氯化铵。

所述2,3-二氯吡嗪与磺胺的投料摩尔比为1︰1。

所述二元混合溶剂中，甲醇和二氯甲烷的混合质量比为2︰1。

具体实施方式

1、制备磺胺氯吡嗪：

例一：在三口瓶中加入25克（0.145摩尔） 磺胺和21.6克（0.145摩尔）2,3-二氯吡嗪，用60ml甲苯溶解。加入22.4克碳酸钾（0.16摩尔）和2克四丁基溴化铵（0.006摩尔）加热至110~115℃，于110~115℃保温回流反应10个小时，同时分出水分。反应结束，减压回收甲苯，至反应温度达到115℃，回收甲苯结束，反应液降温到78~82℃，加入饮用水40克，用盐酸调节pH值4.5~5.0，降温至25℃，过滤并水洗，得磺胺氯吡嗪35.5克，收率86%。