[发明专利]葡聚糖基两亲性嵌段共聚物制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种葡聚糖基两亲性嵌段共聚物及制备方法。

背景技术

恶性肿瘤正在成为威胁人类健康的最严重疾病之一。目前，在癌症的治疗中，化疗仍然是主要的手段之一，而提高化疗效果的关键是诱导肿瘤细胞程序性死亡，即凋亡。由于目前所使用的小分子化疗药物对癌细胞的特异性较差，缺乏肿瘤选择性，会随血液分散到身体的各个部位，不仅增加了患者的经济负担，更为严重的是对人体正常组织和器官具有毒副作用。另外，在用药过程中，癌细胞易产生多药耐药性，导致大多数抗肿瘤药物并不像预期那样有效。为了解决这些问题，可以把抗肿瘤药物与药物载体进行结合，改变药物的水溶性及稳定性，使药物在体内通过扩散、渗透等方式以适当的浓度和速度释放，以便更好地发挥药效。常见的药物载体有无机材料纳米粒子、树枝状聚合物、脂质体、聚合物纳米水凝胶以及聚合物胶束等。

聚合物纳米胶束是由具有亲水链段和疏水链段的两亲性共聚物在水中自发组装形成的纳米尺寸的具有核-壳结构的聚集体。两亲性共聚物自组装胶束作为药物载体具有以下优点：(1)聚合物胶束具有明显的核-壳结构，在自组装过程中，疏水嵌段构成胶束的内核，而亲水嵌段则在胶束内核的周围构成胶束的外壳。明显的核壳结构能够有效的提高药物的水溶性。(2)聚合物胶束载体能够增强药物在血液循环中的稳定性，延长药物在体内的循环时间。(3)聚合物胶束的粒径大小可控，合适的粒径大小有利于载体在肿瘤组织的聚集，实现其对肿瘤组织的被动靶向，提高药物的生物利用度，降低药物的毒副作用。因此，两亲性共聚物自组装胶束具有良好的应用前景。

目前，在作为药物载体的两亲性共聚物的研究中，疏水链段的种类较多，如脂肪族聚酯、聚氨基酸苄酯、聚氧化丙烯等，而亲水链段多数选用聚乙二醇(PEG)。PEG具有良好的亲水性和生物相容性、毒性低，能够避免人体网状内皮系统的识别，可以保护被改性的材料不受免疫系统的破坏，增加药物在体内的循环时间。但PEG分子中可反应的活性基团仅局限于端羟基，不利于对胶束壳层进行修饰，如连接靶向基团赋予载药胶束主动靶向性或对胶束表面进行再交联使胶束稳定。鉴于此，寻找性能更为优良的亲水性链段显得十分重要。

葡聚糖(Dextran)，又称右旋糖酐，一种水溶性天然多糖，在体内可被降解成葡聚糖单体，无毒、无害。葡聚糖具有类似PEG的良好的生物兼容性、无免疫原性、抗蛋白吸附等功能，有利于载体在体内长时间循环。葡聚糖作为药物载体应用时具有类似PEG的“长循环”和“隐形”的特点，在血液中可以降低蛋白吸收，保护药物不被破坏。葡聚糖有5％的支化结构，分子结构中含有大量可被功能化的羟基，通过羟基的反应性很易于将其他靶向基团或荧光分子键合在葡聚糖上。目前，利用葡聚糖的羟基合成两亲性接枝共聚物研究非常广泛，如Biomaterials(Vol.30，p1363～1371，2009)公开了一种聚己内酯-g-葡聚糖两亲性接枝共聚物，其在水溶液中能形成胶束，并能有效的作为药物载体。相比较接枝共聚物而言，嵌段共聚物的结构更清晰明确，而利用葡聚糖的端醛基合成基于葡聚糖的两亲性嵌段共聚物的研究还少有报道。

针对现有技术的不足，本发明涉及葡聚糖基两亲性嵌段共聚物及制备方法。本发明提供的制备方法高效简单，得到的两亲性嵌段共聚物具有良好的生物降解性、生物相容性，还有易于化学修饰的葡聚糖壳层，可以被进一步功能化，作为药物载体明显提高了药物在体内的循环时间，有利于提高和改善药物的性能，实现药物的长期恒量释放。

本发明目的之一是提供两亲性葡聚糖基药物载体，其亲水链为葡聚糖，疏水链为聚氨基酸或聚酯。所述的葡聚糖的数均分子量范围为6000-60000，聚氨基酸的数均分子量范围为3000-10000，聚酯的数均分子量范围为3000-10000。所述的聚氨基酸包括聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)、聚(β-苯甲基-L-天冬氨酸酯)、聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)、聚(O-苄基-L-丝氨酸)、聚(L-苯丙氨酸)、聚(L-丙氨酸)、聚(L-亮氨酸)；所述的聚酯包括聚乳酸、聚(ε-己内酯)。

本发明目的之二是提供葡聚糖基两亲性嵌段共聚物的制备方法。葡聚糖-b-聚氨基酸和葡聚糖-b-聚酯两亲嵌段聚合物的制备方法，步骤和反应条件如下：

(1)端炔基葡聚糖的制备