[发明专利]大黄酸小檗碱离子对化合物、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及大黄酸小檗碱离子对化合物和制备方法，以及该药物在制备治疗抗菌、消化性溃疡和糖尿病等药物方面的应用。

背景技术

大黄酸是从大黄(Rheum palmatum L.、Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.或Rheum officinale Baill.)、虎杖(Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.)、蕃泻叶(Folium sennae)、何首乌(Polygonum multiflorum Thunb.)、决明子(Semen cassiae)等植物中提取、精制或经适当的化学修饰制备而成的具有式(II)的化合物。大黄酸具有降糖、调脂、改善胰岛素抵抗和减少尿蛋白的排泄等药理作用，可以在糖尿病及其并发症糖尿病肾病中发挥多靶点、多层次的作用(CN 1899277A)；大黄酸类化合物在制备治疗骨关节炎、风湿性关节炎和类风湿性关节炎等发病较高的关节炎已有研究(CN 1899275A)；大黄酸在治疗肠炎、胃溃疡和手术后肠粘连等方面发挥着重要作用(CN 1899276A)。此外现代药理研究还发现大黄酸类化合物具有抗炎、抗菌、抗病毒、保肝等作用。

小檗碱(俗称黄连素)是从黄连等植物中提取的一种分子式为式(III)的季铵类生物碱，具有广谱抗菌作用，对多种革兰阳性和阴性细菌有抑制作用。小檗碱盐酸盐(分子式C₂₀H₁₈ClNO₄·2H₂O)收载于中国药典(2000版)，是一个沿用已久疗效确切的抗菌药(CN100572380C)。

近年来发现小檗碱除有广泛的抗菌活性外，还有抗心力衰竭、抗心律失常、抗血小板聚集、降血脂、治疗消化性溃疡、治疗高血压和治疗糖尿病等多种药理活性。

由于大黄酸不溶于水，且不能完全被胃肠道所吸收，导致生物利用度低，这些都使大黄酸的应用受到了一些限制，将大黄酸与金属离子形成盐，增加了大黄酸的水溶性，提高了口服途径的生物利用度，但大黄酸钠盐、钾盐(US6197818，CN97107137)为强碱弱酸盐，水溶液呈碱性，做成水针剂pH值较高，会对人体造成生理上的不适；如降低pH值，制剂稳定性不好。而盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。

尽管大黄酸、小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高大黄酸和小檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。

发明内容

本发明以传统中药古籍张仲景《伤寒论》的大黄黄连泻心汤中的主要中药材大黄和黄连为基础，结合现代药理药化研究，根据大黄酸是大黄的主要活性成分之一，小檗碱是黄连的主要活性成分之一，大黄酸与小檗碱在药理活性上有许多相似的药效，创造性提供了大黄酸小檗碱离子对化合物。

本发明的目的之一是提供一种新的大黄酸小檗碱离子对化合物，其具有通式(I)的结构：

本发明的目的之二是提供制备上述离子对化合物的方法，包括但不限于以下反应式进行制备所述的离子对化合物。

其中M为H或碱金属离子，碱金属离子包括钠、钾、钙、镁。

本发明所述的大黄酸小檗碱离子对化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将盐酸小檗碱制备成溶液；

(2)向步骤(1)所得的溶液中加入大黄酸或大黄酸的碱金属盐，加热搅拌并充分反应；

(3)将反应产生的沉淀进行过滤、洗涤、重结晶并干燥得到所述的大黄酸小檗碱离子对化合物。

本发明的大黄酸碱金属盐和盐酸小檗碱分别来自中药提取或化学合成的大黄酸和小檗碱。

其中大黄酸碱金属盐与盐酸小檗碱的摩尔比为1∶2-2∶1，反应温度为20℃-100℃。

本发明的目的之三是提供另几种制备上述离子对化合物的方法，包括：

(1)将大黄酸碱金属盐与盐酸小檗碱溶液混合，产生沉淀，经过滤、干燥得离子对化合物；

(2)将源自中药提取物或化学合成的大黄酸溶解于有机溶剂中，然后加入源自中药提取物或化学合成的小檗碱搅拌至反应完全，浓缩干燥得到离子对化合物；