[发明专利]一种抗肿瘤的双药纳米载药微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物，特别是一种抗肿瘤的双药纳米载药微球及其制备方法。

背景技术

当今抗肿瘤药物层出不穷，但是降低抗肿瘤药物的毒副作用是迫切需要解决的难题。以下为正确表述各抗肿瘤药物名称，即在其中文名称后加(英文缩写)。紫杉醇(Ptx)是目前临床上常用的抗肿瘤药物，但其毒性反应对肿瘤患者产生的毒副作用以及肿瘤细胞日益增长的耐药性均使该药在临床使用中受到较大的限制。针对紫杉醇单药所存在的问题，医药界进一步开展对紫杉醇单药的纳米化研究。如将紫杉醇在水相中载入二亲嵌段共聚物制成纳米载药微球，既可降低紫杉醇的毒副作用，同时又可增加其用于体外治疗的药效。但难以解决的问题是，由于紫杉醇自身的强疏水性极易聚集在一起，从而使整个载药系统不能稳定的存在于水相中。为克服这一不足，在Zhang Y等人发表的“A novel paclitaxel-loaded poly(epsilon-caprolactone)/Poloxamer 188blend nanoparticle overcoming multidrug resistance for cancer treatment”，Acta Biomater.2010；6(6)：2045-2052、Pan J，Feng SS.Targeted delivery of paclitaxel using folate-decorated poly(lactide)-vitamin E TPGS nanoparticles.Biomaterials.2008；29(17)：2663-2672以及代昭等人发表的“烷基壳聚糖纳米微球的制备及其紫杉醇负载研究”，高分子通报、2006年第6期64-74页等国内外文献中，报道了采用乳化法、共价法等方法来达到稳定紫杉醇纳米载药微球的目的，但均因制备工艺或条件过于复杂、体系稳定性欠佳和制备成本高等原因而无法进入实用化。同时，研究发现尽管将紫杉醇单药纳米化并作用于患者体外治疗可增加药效，但将其作用于患者体内治疗的药效却不尽如人意。为了克服现有技术的不足，近年来医药界又进一步开展抗肿瘤的双药研究。

2009年《第三届中国肿瘤内科大会教育集暨论文集》中报道了采用双乳剂法将顺铂与汉防己甲素(Tet)载入聚己内酯-聚乙二醇的纳米微球中，虽然在体外证实了该载药微球良好的抗肿瘤活性，但是顺铂纳米化以后其肝肾毒性及血液学毒性等毒副作用仍然严重，影响了其进一步应用。且该药必须采用二氯甲烷作为有机溶剂，在后续的制备过程中难以去除，给将来的用药和生产的安全性带来隐患。同时，该种方法所制备的载药微球粒径大于200nm，静脉注射后容易形成栓塞，也将限制其在临床上的进一步应用。再则，因顺铂的水溶性较大使其极易从纳米微球中露出，难以达到理想的载药量及包封率，从而影响载药纳米微球的稳定性和疗效。

中国专利公开号CN101474164A公开了一种口服复方紫杉醇胶囊剂及其制备方法。该方法为提高紫杉醇口服生物利用度，将紫杉醇、汉防己甲素(Tet)及环糊精共同灌装成胶囊，但紫杉醇与汉防己甲素仅为两种裸药的联合，患者口服后存在首关消除、生物利用度差，不能在体内达到长时间的有效血药浓度等难以解决的问题，此外，两药灌装成胶囊口服后在上述因素的影响下难以发挥协同作用，进而影响其在患者体内抗肿瘤活性。

如何克服现有技术的不足已成为当今抗肿瘤药物技术领域中亟待解决的重大难题。

发明内容

本发明的目的是为克服现有技术的不足而提供一种抗肿瘤的双药纳米载药微球及其制备方法，本发明制得的抗肿瘤的双药纳米载药微球不仅具有显著的抗肿瘤效果，而且其毒性反应对肿瘤患者产生的毒副作用显著降低；本发明的制备方法简便可靠，能够保证本发明产品的质量。

根据本发明提出的一种抗肿瘤的双药纳米载药微球，其特征是由紫杉醇(Ptx)、协同药和载药材料混合组成，其中，协同药为汉防己甲素(Tet)或姜黄素(Cum)或白藜芦醇(Res)，载药材料为聚己内酯或聚乳酸或聚羟基乙酸与聚乙二醇合成的二亲嵌段共聚物聚己内脂-聚乙二醇(mPEG-PCL)或聚乳酸-聚乙二醇(mPEG-PLA)或聚羟基乙酸-聚乙二醇(mPEG-PLGA)。本发明进一步的优选方案，其特征是按重量配比的组份为：由3-18％紫杉醇(Ptx)、3-18％协同药和64-94％载药材料混合组成；或者按重量配比的组份为：5-15％紫杉醇(Ptx)、5-15％协同药和70-90％载体材料混合组成。