[发明专利]一种常染色体隐性遗传性共济失调相关基因

说明书

技术领域

本发明属于分子病理学领域，涉及一种常染色体隐性遗传性共济失调(autosomal recessive cerebellar ataxia，ARCA)亚型的相关基因CHIP(突变型)(下文中也称为“CHIP基因”或“STUB1基因”)。本发明还涉及含有所述常染色体隐性遗传性共济失调亚型相关基因突变型的重组载体、含有该重组载体的重组细胞以及所述基因的编码蛋白。

背景技术

常染色体隐性遗传共济失调(autosomal recessive cerebellar ataxia，ARCA)是一组罕见的、具有高度临床和遗传异质性的神经退行性疾病。目前已发现有近百种ARCA亚型，其典型特征是多在30岁之前发病，根据种族不同其发病率约为1～4/10万。其临床表现多样，且不同亚型有着较大差异，可累及到神经、心血管、内分泌、骨骼等多个系统，以平衡障碍、躯干或肢体的姿势或运动性震颤、构音障碍、吞咽困难、眩晕、复视等为主要表现，也可伴有其他多种表现，如视网膜病、周围神经病、不自主运动、认知功能障碍或癫痫等。

按照ARCA已知的发病机制，主要可分为5种类型：线粒体共济失调、代谢性共济失调、DNA修复损伤导致的共济失调、先天性共济失调和退行性共济失调。但尚有很多亚型无法归类到以上5个类别中。目前已克隆出ARCA不同亚型的50多种不同的致病基因，例如：FRDA、POLG、C10orf2、a-TTP、MTP、PHYH、PEX7、ATM、MRE11A、APTX、SETX、TDP1、ATCAY、SACS、SIL1...但由于ARCA分类繁多，部分亚型仅有个例报道，且ARCA家系相对较少而且家系内患者较少，因此难以精确定位致病基因。新的致病基因的发现，有利于进一步研究发病机制及研发新药。

CHIP基因又名STUB1(STIP1 homologous and u box-containing protein 1)，定位于16p13.3，含有7个编码区和2个非翻译区，mRNA全长1646bp，57～968bp是其开放阅读框，在不同物种进化过程中较为保守，编码一个由303个氨基酸残基构成的分子量大小为35KDa的CHIP蛋白单体。

CHIP基因的编码产物热休克蛋白70羧基端作用蛋白(carboxyl terminus of Hsc70interacting protein，CHIP)是Ballinger CA.等人发现的同时具有辅助伴侣分子和泛素连接酶功能的蛋白质。CHIP蛋白几乎在所有的器官中都有表达，但在代谢活性高或蛋白质更新速度较快的器官组织如骨骼肌、心脏和脑中高表达，而在胰腺、肺、肝、胎盘和肾脏中的表达水平相对较低。

CHIP蛋白由TPR、U-box及中间螺旋区等具有特征性的结构域组成，它通过TPR结构和热休克蛋白相互作用，而通过U-box实现泛素化连接酶功能。CHIP蛋白作为辅助分子伴侣蛋白和泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system，UPS)通路间的中间分子，将分子伴侣系统和UPS有效结合在一起，一旦分子伴侣系统恢复错误折叠蛋白失败，CHIP将发挥其泛素连接酶的功能将分子伴侣的底物泛素化，促进其降解，因此CHIP在选择异常蛋白质是否进行降解的过程中发挥了重要的作用。蛋白质的错误折叠和聚集是很多神经退行性疾病共有的病理特征，因此CHIP与帕金森氏病、阿尔茨海默病、遗传性共济失调等疾病的发生有着密切的关系。此外，CHIP作为TGF-β/BMP信号途径中关键调节因子Smads的相互作用蛋白，可能在TGF-β信号传导途径中发挥重要作用。CHIP还与p53、ASK1激酶、雄激素/雌激素的代谢和功能有着紧密的联系。

目前为止，尚未发现CHIP基因突变与某种特异性的疾病直接相关。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的ARCA亚型的致病基因的5种突变基因型，提供含有所述ARCA亚型致病基因CHIP突变型的重组载体、含有上述重组载体的重组细胞、所述ARCA相关基因的编码蛋白以及能够检测突变基因型的试剂盒。