[发明专利]一种三甲氧基苄基氨基嘧啶的水溶性衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及5-(3，4，5-三甲氧苄基)-2，4-二氨基嘧啶(简称三甲氧基苄基氨基嘧啶，或缩写为TMP)的一种水溶性衍生物的制备方法，特别涉及作为磺胺类药物和抗生素增效剂的三甲氧基苄基氨基嘧啶的水溶性衍生物的制备方法。

背景技术

三甲氧基苄基氨基嘧啶(TMP)是应用于治疗阳性和阴性革兰氏菌的化合物，该化合物可以单独使用，更为常见的是和其他活性物质(如磺胺类药物或抗生素)配伍，制作医药产品。TMP与磺胺类药物或抗生素配伍使用，通过协同作用，可以加强单个活性物质的活性，也可扩大抗菌谱。因此，TMP常常用作磺胺类药物和抗生素的增效剂。

TMP和磺胺类药物配伍使用应用较广。CN1246336A公开了一种治疗鸡住白细胞原虫的药物，由质量份数为20～30％的磺胺甲基异噁唑、3～7％的TMP、1～3％的乙胺嘧啶和60～70％的淀粉复配而成。CN1233467A公开了一种抗球虫药剂，用质量份数为9.0～11.0％的磺胺二甲嘧啶与1.0～1.5％的TMP配伍，该药剂虽然易溶于水，但其中加入了40.0～45.0％的助溶剂，所加助溶剂有氢氧化钠、硫代硫酸钠、工业酒精、丙二醇。CN1651072A公开了一种治疗仔猪下痢的药物，用质量份数为2～10％的TMP与15～40％的磺胺甲基异噁唑配伍使用。该药物使用不方便，需涂至猪舌根上或灌服。有关三甲氧基苄基氨基嘧啶的详细说明在专利文件CN1651072A说明书第3页第三段有详细记载，本申请引用CN1651072A全文作为背景技术。CN101468025A公开了一种用于防治禽大肠杆菌的可溶性粉，包括质量份数10％的磺胺氯达嗪钠、2％的TMP和88％的葡萄糖，采用原料粉碎后混合的方式制备。CN101468027A公开了一种用于防治畜禽球虫病的可溶性粉，包括质量份数15％的磺胺喹噁啉钠、5％的TMP和80％的葡萄糖，采用原料粉碎后再进行混合方法制备。TMP也用于和其他抗生素配伍使用。CN1086944C开了一种鸡球虫病防治组合物，主要由质量份数80％的盐酸土霉素和20％的TMP直接混配制成，作为拌料使用。

可见，TMP是一种应用广泛的抗菌增效剂，可和很多种药物配伍使用，以减少单一药物的耐药性。但TMP在水中的溶解度很小，和磺胺类药物配伍使用时可用的剂型受到限制。TMP与磺胺类药物或抗生素的医药产品经常要以水溶液的形式，通过直接口服、稀释在饮料中口服或注射的方式使用。通常情况下，水溶性TMP产品中经常含有很多的多元酸，如谷氨酸、天门冬氨酸、乳酸等，这些酸与TMP在水溶液中成盐。CN1542003A公开了一种TMP无机酸或有机酸的衍生物，以改进TMP的溶解度，制备适宜的剂型来满足需要。目前常用的乳酸TMP可溶性粉溶于水后的pH值为4.0～6.0。这种乳酸TMP可与耐酸的抗生素配伍使用，如CN1915229A公开了一种治疗鸡和猪霉形体与其他细菌混合感染的药，由质量份数5～15％的氟苯尼考、5～15％的延胡索酸泰妙菌素、5～15％的盐酸强力霉素和5～10％的乳酸TMP组成，另外加入30％的赋形剂，直接混合制得。而磺胺类药物通常采用形成钠盐的形式提高水溶性，可溶的磺胺类药物通常为碱性，如磺胺氯达嗪钠的水溶液pH值为7.2～9.2，磺胺喹噁啉钠的水溶液pH值为9.0～10.0。这样TMP的无机酸或有机酸盐与磺胺类的钠盐配伍形成的组合物会发生双重的分解反应，形成沉淀，使得这些配伍产品不能以水溶液的方式使用，限制了产品的剂型。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种能在中性或碱性条件下稳定存在的、在pH介于7～10的水中可溶解的三甲氧基苄基氨基嘧啶(即TMP)的水溶性衍生物的制备方法。所得产品水溶性衍生物可与碱性的磺胺或抗生素的盐配伍使用，以口服或针剂注射方式应用。

术语说明：

5-(3，4，5-三甲氧基)苄基-2，4-二氨基嘧啶，简称三甲氧基苄基氨基嘧啶，缩写为TMP。

本发明的技术方案如下：

一种式(I)化合物的制备方法，所述化合物具有式(I)所示的结构：

步骤如下：

(1)室温下将肉桂醛和亚硫酸氢钠加入到水中，搅拌1～2h，得到浅白色溶液，加入乙醇，产生沉淀物，用质量比为1∶1的水和乙醇的溶液洗涤3～5次，干燥后得白色固体，即化合物1-羟基-3-苯基-1，3-二磺酸钠丙烷；化学反应式如下：