[发明专利]一种新的5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸(I)的制备新方法。

背景技术

5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸R酯盐酸盐是一种治疗重度抑郁症药物的重要中间体。杂质的结构式如下(I)所示。

发明内容

结合相关文献，我公司探索并开发出了一种较为简单的制备5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸的新方法。该方法使用来源较为广泛的试剂和溶剂，操作方便易行，后处理简单并能得到纯度较高目标产品。

本发明的出发点是节约成本，操作简单，根据相关文献，使用5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸乙酯为起始原料，实验证实通过本发明的方法能够高效低成本的制备得到目标化合物。具体路线见下式：

该路线以5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸R酯为起始物，加入适量的碱性溶液，然后在一定温度下搅拌反应30分钟-1小时得到水解产物。后处理方法简单，抽滤即可得到纯度较高的目标产物。

其中所用溶剂指的是醇类(甲醇、乙醇、异丙醇)、丙酮、四氢呋喃、水、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂。其中优选水、乙醇的混合溶剂。

所需控制的反应温度为室温至100℃，优选室温。

具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。

实施实例：5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸的合成。

实施例1：

向500mL三口瓶中加入5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸甲酯20.0g(0.077mol)，加入2.5mol/LNaOH水溶液150mL，室温搅拌1h，薄层色谱监测(TLC)反应结束，再用2mol/L盐酸水溶液调节pH至4-5，抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体为单点，即为5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸，将其于真空45℃干燥24h，称量17.1g，收率90.5％。m.p.274℃-276℃。¹H-NMR(DMSO-D₆)δ(ppm)：7.33(d，J＝8，1H)，7.02(d，J＝2.4，1H)，6.97-6.94(q，J₁＝2.4，J₂＝8，1H)，6.84(s，1H)，2.98(t，J₁＝3，J₂＝3，4H)，2.84(t，J₁＝3，J₂＝3，4H)。

实施例2：

向500mL三口瓶中加入5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸苯乙酯20.0g(0.06mol)，加入2.5mol/LKOH甲醇溶液150mL，35℃搅拌2-3h后，薄层色谱监测(TLC)反应结束，再用2mol/L盐酸水溶液调节pH至4-5，抽滤，滤饼使用甲醇洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体为单点，即为5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸，将其于真空45℃干燥24h，称量16.5g，收率92.0％。m.p.274℃-276℃。¹H-NMR(DMSO-D₆)δ(ppm)：7.33(d，J＝8，1H)，7.02(d，J＝2.4，1H)，6.97-6.94(q，J₁＝2.4，J₂＝8，1H)，6.84(s，1H)，2.98(t，J₁＝3，J₂＝3，4H)，2.84(t，J₁＝3，J₂＝3，4H)。

实施例3：