[发明专利]一种布洛芬精氨酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及采用水为溶媒、“一步法”制备布洛芬精氨酸盐的方法。

背景技术

布洛芬(Ibuprofen，1)是非甾体消炎镇痛药物(NSAID)之一。该药通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，而产生镇痛、抗炎作用，通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。以其抗炎、解热和镇痛效果确切，不良反应少、口服易吸收等优点被广泛应用，尤其在对儿科多种疾病有很好的治疗或辅助治疗作用。目前国内外上市的布洛芬剂型众多，包括普通片剂、缓释片剂、胶囊剂、混悬剂、栓剂、乳膏剂、凝胶剂等，在临床上有广泛的应用。

由于布洛芬在水中几乎不溶，使得其仅适用于制备固体制剂，和其它口服非甾体消炎镇痛药一样，起效相对较缓慢，因而局限了在临床治疗方面的应用。

布洛芬精氨酸盐又名布洛芬精氨酸，是布洛芬与L-精氨酸结合而成的一种盐。精氨酸，一种人体非必须氨基酸，分子中含二个碱性基团，其中一个碱性基团与布洛芬中羧基反应成盐。通过与精氨酸的成盐，改变了布洛芬溶解性，使得其易溶与水，在体内吸收速率增加，因为吸收速率的增加，缩短了镇痛起效时间，具有鲜明的速效镇痛的特点，临床中主要用于解热镇痛，其他适应症和布洛芬类似。布洛芬与精氨酸成盐后，由于水溶性大大增强，可用于制备液体制剂，尤其口服液和注射液，有利于加快吸收速度，提高生物利用度，扩大用药范围。故，布洛芬精氨酸盐具有重要的药学应用，其制备工艺的优劣直接影响到临床使用和产品开发，成本控制和环境污染，优化器制备工艺不仅具有社会意义，更具有巨大的经济价值。

以往公开的布洛芬精氨酸成盐工艺，专利和文献中作了详细阐述：ES 2105948A1、CN1246306C、CN101239901A、CN101817765A、CN101190889B、天津药学1989；1(4)：18、中国医药工业杂志，2002，33(2)：58、山东医药工业，2000，19(1)：15-16。上述制备布洛芬精氨酸盐工艺中存在使用醇，含水醇，丙酮等一种或多种有机溶媒，存在工艺操作步骤多，使用有机溶媒等问题，不仅会导致工艺复杂、生产成本增加，更会造成环境污染，带来生产安全隐患。

发明内容

为克服现有布洛芬精氨酸盐制备方法步骤多、溶剂用量大、毒性高、制备成本高昂等一系列缺点，本发明的目的是提供一种布洛芬精氨酸盐的制备方法。

本发明提供的布洛芬精氨酸盐制备方法，将布洛芬和精氨酸在水中进行反应，反应结束后将反应液进行干燥即得。

所述精氨酸为L-精氨酸。

本发明所述制备方法中反应物的加料方式为：向布洛芬和精氨酸的混合物中直接加入水、或向水中分别加入布洛芬和精氨酸、或向水中加入布洛芬和精氨酸的混合物。

具体而言，加料方式包括：(1)将布洛芬、精氨酸分别加入反应器，然后直接加入水醇；(2)将布洛芬和精氨酸预先按比例混合完毕后加入反应器，然后直接加入水；(3)先向反应器中加入水，再分别向其中加入布洛芬和精氨酸；(4)先向反应器中加入水，再将布洛芬和精氨酸预先按比例混合，最后将混合后的固体原料加入反应器中。

本发明的制备方法采用了水代替传统的有机脂肪醇，更加安全、无毒。采用的加料方式为“一步法”，顾名思义，摒弃了现有技术惯用的将固体原料分别溶于溶剂再进行混合的加料方式。将多步工艺步骤合并为一步，极大简化了工艺，而且减少了水介质的用量，更加适用于工业化生产。

所述反应的温度为15～50℃，优选25℃；所述反应的时间为1～6h，优选2h。

所述布洛芬与精氛酸的摩尔比为1.0∶0.9～1.1；优选1.0∶0.99。

所述布洛芬和精氛酸的总重量与水的重量比为1∶0.7～4；优选1∶1。

所述干燥之前将反应液采用0.1～0.5μm的微孔滤膜进行过滤；优选0.22μm。

上述任一项技术方案中所述的干燥方法为喷雾干燥、减压干燥或冷冻干燥。

所述的干燥方法均采用本领域现有的干燥设备，如喷雾干燥机、冷冻干燥机等。

其中，所述喷雾干燥的干燥条件为：

进风量：10～25m³/h；

进风温度：80～120℃；

物料温度：40～60℃；

出风温度：25～45℃；

转速：2～10rpm；

雾化压力：0.1～0.5MPa。

所述减压干燥的干燥条件为：

真空度：-0.01～-0.1MPa；

加热温度：40～60℃；

干燥时间：5～16h。