[发明专利]一种盐酸伊立替康化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种盐酸伊立替康化合物及其药物组合物。

背景技术

盐酸伊立替康，英文名称：Irinotecan Hydrochloride Injection，分子式为C₃₃H₃₈N₄O₆·HCl·3H₂O，分子量为677.19，其化学名称为(+)-(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3，4：6，7]吲哚嗪[1，2b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮盐酸盐三水合物，室温下为淡黄色粉末或淡黄色结晶性粉末，无臭，在水、乙醇或氯仿中微溶，在丙酮中不溶。是日本第一制药和Yakult Honsha公司于1994年开发上市的抗肿瘤药物，抗癌活性强，以盐酸盐的形式存在，结构式如下：

盐酸伊立替康(CPT-11)是一种半合成的可溶性喜树碱类衍生物，主要作用于细胞周期的S期，通过抑制拓扑异构酶I，干扰DNA复制和细胞分裂。在体内经羧酸酯酶的催化作用，代谢成活性产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)，其抗癌活性为前者的100～1000倍。盐酸伊立替康注射液是一种有效的、具有代表性的抗肿瘤新药，作为特异性的拓扑异构酶I(Topo I)抑制剂，与传统的酶抑制剂不同，它并不阻碍Topo I的结合，而是将这种核酶转变成对DNA有害的物质，与Topo I酶和DNA形成的复合物牢固结合，特异性抑制DNA重连步骤，引起DNA单链断裂，使DNA产生不可逆损伤，引起细胞死亡。

我国肿瘤引起的死亡率在所有病因中居第2位(约占17.9％)，并且发病率呈上升趋势，其中肺癌、肠癌的发病率较高。盐酸伊立替康是治疗晚期大肠癌的特效药物，对5-氟尿嘧啶产生耐药性的病例仍然有效，同时对小细胞和非小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌亦有疗效。该药已获得美国FDA和欧盟的共同批准，在全球100多个国家上市，它是美国FDA 40多年来继5-氟尿嘧啶(5-FU)以来，唯一批准用于晚期大肠癌一线治疗的化疗药。

伊立替康与神经肌肉阻滞剂之间的相互作用不可忽视，具有抗胆碱酯酶活性，可延长湖泊胆碱的神经肌肉阻滞作用，而非去极化药物的神经肌肉阻滞作用可能被拮抗。

CN101277694A公开了一种盐酸伊立替康的新晶型，提供了盐酸伊立替康的新的晶型及其制备方法，含有所述新的晶型的药物组合物和利用其治疗结肠或直肠转移癌的方法。

CN101318964A公开了一种盐酸伊立替康的晶体，该晶型的盐酸伊立替康具有较好的储存稳定性，杂质含量少。

现有技术中，不同晶型的盐酸伊立替康均带有3个结晶水，有的通过改变晶型改善了稳定性，有的通过改变晶型改善了水溶性，为了找到一种性能更为优良的盐酸伊立替康药物，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸伊立替康化合物，所提供的盐酸伊立替康化合物不易稀释，易于储存，具有更好的储存稳定性，杂质含量少，大大提高了用药安全。

本发明的另一目的在于提供了含有上述盐酸伊立替康化合物的药物组合物。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种盐酸伊立替康，所述盐酸伊立替康的分子式为C₃₃H₃₈N₄O₆·HCl·1.5H₂O。

本发明提供的盐酸伊立替康化合物中，其分子式中只带有1.5个结晶水，单个分子在堆积结晶的过程中，由于结晶水的减少，其晶体内部结构也发生了变化。现有技术中盐酸伊立替康易吸湿，意外发现本发明所提供的盐酸伊立替康化合物的特殊结晶形式不易吸湿，具有较强的储存稳定性。

所述盐酸伊立替康晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为9.7°、10.1°、13.1°、13.3°、16.1°、19.0°、20.5°、21.6°、23.4°、28.6°、29.2°、30.7°、33.2°、35.7°处显示有特征峰。

所述盐酸伊立替康的熔点为278-280℃。