[发明专利]一种坎地沙坦酯口服固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

    本发明属于药学领域，具体涉及一种坎地沙坦酯口服固体制剂及其制备方法。 

  

背景技术

坎地沙坦酯的化学名称为：(±)-1-[[(环己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑基-5)-[1,1'-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，其结构式为： 

坎地沙坦酯是一种非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，因其增加了循环系统和组织中血管紧张素II受体水平阻断的专属性和选择性，具有比血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂更优越的特点，不增加ACE酶所致缓激肽作用，因而不会引起咳嗽副作用。

坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ受体(ATl)拮抗剂，通过与血管平滑肌ATl受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为：坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。 

坎地沙坦酯对温度很敏感，干燥、受压或摩擦等制备工艺过程中容易发生晶型紊乱、导致其固体制剂在制备、储存及高温环境下活性物质降解、造成药物含量降低，杂质含量升高。且坎地沙坦酯溶解性很差，制备成固体制剂，溶出较慢，生物利用度不高，因此有必要制备出生物利用度高且稳定的坎地沙坦酯制剂。 

坎地沙坦酯的开发商武田药品工业株式会社通过加入低熔点油性化合物（中国发明专利ZL93100008.4），与坎地沙坦酯充分混合，并包裹坎地沙坦酯形成可压的疏水层，避免其在制粒和压片过程中，高压磨擦等所产生热量及辅料中的微量水对坎地沙坦酯的分解，从而提高药物稳定性。但由于低熔点油性化合物在压片过程中熔化，易出现粘冲现象，从而出现片面不合格等质量问题，同时粘冲现象极不利于商业化生产。另外，加入低熔点油状物会延长片剂及颗粒崩解时间，减慢药物溶出速度，从而更不利于提高片子溶出度及生物利用度。 

因此，现有技术中仍存在坎地沙坦酯片稳定性差、生物利用度低及制备工艺复杂等问题，有必要提出一种新的解决方案来克服以上缺点。 

  

发明内容

本发明的目的是为了克服现有坎地沙坦酯制剂中坎地沙坦酯稳定性差、易水解、生物利用度低及生产工艺复杂等问题，提供一种能够生产出稳定性好、生物利用度高、生产工艺简单的坎地沙坦酯固体制剂方案。 

β-环糊精及其衍生物在药用辅料中可作为增溶剂和稳定剂。β-环糊精是由刚性结构及其中心的空腔构成的“桶状”或“圆锥状”的环形分子，空腔的内表面为疏水性，而环的外部为亲水性，以β-环糊精代替低熔点油性化合物，将坎地沙坦酯包裹在β-环糊精的空腔中，可以减少坎地沙坦酯与水分的直接接触，同时也避免坎地沙坦酯在压片过程中直接受压遇热，从而提高其药物稳定性。另外，由于β-环糊精及其衍生物的增溶性，在坎地沙坦酯固体制剂中还可起到增溶的效果，从而改善其溶出，提高其生物利用度。 

本发明主要提供一种稳定的坎地沙坦酯固体制剂，所述坎地沙坦酯药物组合物是由坎地沙坦酯、稳定剂及药学上可接受的辅料组成。其中稳定剂为β-环糊精及其衍生物。 

另外，发明人发现，通过本发明所用的具体辅料及配比可以更好的解决现有技术中存在的问题。本发明还提供了一种制备坎地沙坦酯固体制剂的方法。通过研究，发明人发现湿法制粒、一步制粒等工艺带入的水分及干燥过程会导致坎地沙坦酯稳定性降低。本发明采用直接压片制备坎地沙坦酯片的工艺能够提高药物稳定性，且该制备工艺步骤简单，省时省力，适合商业化生产。 

本发明的目的具体可以通过以下措施达到： 

一种坎地沙坦酯口服固体制剂，该口服固体制剂由坎地沙坦酯和稳定剂与药学上可接受的辅料制成，其中稳定剂的重量是坎地沙坦酯的0.3～3倍。

其中所述的稳定剂为β-环糊精及其衍生物。 

本发明所述的药学上可接受的辅料可选填充剂乳糖、预化胶淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种；崩解剂交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或几种；润滑剂硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种；着色剂红氧化铁、黄氧化铁中的一种或几种。